Die Forschungsaktivitäten des Institutes konzentrieren sich auf das Verständnis der komplexen Funktionen von Signalproteinen. Mit biochemischen und hochaufgelösten mikroskopischen Methoden sowie Techniken der molekularen Zellbiologie und -physiologie untersuchen wir die molekularen Reaktionen ausgewählter Signalproteine und deren Wechselbeziehung mit dem Funktionsmuster von Zellen und Organismen.

Zur Untersuchung der pathologischen Bedeutung ausgewählter Signalproteine und -reaktionen setzen wir Zell- und Mausmodelle ein, die einen Einblick in die molekulare Pathologie ausgewählter Krankheiten ermöglichen. Die Untersuchungsergebnisse tragen zur Entwicklung therapeutischer Konzepte gegen diese Krankheiten bei.

Prof. Dr. Carsten Hoffmann
Hans-Knöll-Str. 2, 07745 Jena

Das Institut ist Bestandteil des Zentrums für Molekulare Biomedizin CMB der FSU.

Institut für Molekulare Zellbiologie

Forschungsprojekte

In vivo Rolle des FLT3-CD45-Signalweges beim Knochenumbau

Projektleiter: PD Dr. Jörg Müller
DFG 2019-2023

Durch krankheitsspezifische Mausmodelle wurde in einem vorangegangenen Projekt die in vivo Rolle der (PTP) PTPRJ/DEP-1 und PTPRC/CD45 bei der Regulation der Aktivität von onkogener Rezeptotyrosinkinase FLT3 ITD untersucht, welche häufig in den kanzerogenen Zellen von AML-Patienten auftreten. FLT3-ITD Mäuse, bei denen Ptprc inaktiviert war, zeigten neben Aberranzen in der Hämatopoese einen deutlichen und unerwarteten Knochenphänotyp. Das Ziel des Projektes ist die Aufklärung der Mechanismen, wie FLT3-Ptprc-Signalwege die Knochenbildung und ihren Umbau kontrollieren.

Wie beeinflusst die Rezeptordynamik die Wirksamkeit und Verweilzeit von Liganden an Adenosinrezeptoren?

Projektleitung: Prof. Dr. Carsten Hoffmann
DFG TRR 166 2015-2020

Rezeptor-Ligandenbindung wird derzeit nur statisch beschrieben und berücksichtigt nicht die Konformationsdynamik der Rezeptoren, sowie deren Einfluss auf die Verweilzeit von Liganden. Mit Hilfe hochaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (FRET) Messungen sollen dynamische Konformationsänderungen und Rezeptor-Ligandenbindung parallel beobachtet werden. Dieser Ansatz erlaubt die Messung von mikro- und makroskopischen Assoziation- oder Dissoziationskonstanten und die Verweilzeit von Liganden mit deren Wirksamkeit parallel in lebenden Zellen zu erfassen.

Altersabhängige Proteinmodifikationen der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) in Endothelzellen

Projektleiterin: Prof. Dr. Regine Heller
DFG RTG 2155 2016 - 2020

Posttranslationale Modifikationen (PTMs) von Proteinen sind molekulare Mechanismen, die zu altersabhängigen Störungen von Zell- und Organfunktionen führen können. Das hier vorgestellte Projekt untersucht Veränderungen der AMPK , eines wichtigen metabolischen Sensor- und Regulatorenzyms, in vaskulären Endothelzellen. Nach unserer Hypothese führen PTMs im AMPK-Signalweg zu einer endothelialen Dysfunktion und sind ursächlich an altersassoziierten vaskulären Erkrankungen beteiligt. Ziel der Arbeit ist, diese PTMs zu identifizieren und AMPK als pharmakologisches Target zum Schutz vor vaskulärer Alterung zu charakterisieren.

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PI3Kγ Signaling in Mikroglia und dessen Einfluss auf inflammatorisches Preconditioning bei fokaler Hirnischämie

Projektleiter: Prof. Dr. Reinhard Bauer
DFG RTG 1715 2018 - 2021

Molekularen Mechanismen, die die Balance von Resistenz- bzw. Toleranzreaktionen von Immunzellen vermitteln, sind bisher weitgehend unbekannt. Eigene Ergebnisse wiesen PI3Kg als Vermittler derartiger adaptiven Reaktionen der Mikroglia aus. Nun soll untersucht werden, inwieweit PI3Kg -abhängiges Signaling an adaptiven Mikroglia-Reaktionen beteiligt ist, die trainierte Sensibilisierung und Toleranz regulieren. Dabei soll überprüft werden, ob dies einen spezifischen Einfluss auf das Ausmaß fokaler ischämischer Hirnschädigung hat.

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rhNRGβ1 Proteinersatztherapie für die Behandlung von Schwann-Zellen abgeleiteten Nervenscheidentumoren

Projektleiter: Prof. Dr. Reinhard Bauer
BMBF 2018 - 2021

Schwann-Zell-Tumore (SZT) sind gutartige Zellwucherungen des peripheren Nervensystems. SZT wachsen nicht-invasiv, jedoch verdrängend und schädigen damit die betroffenen peripheren Nerven. Bislang gibt es noch keine spezifische Therapie. Ziel dieses Projektes ist es, im Verbund mit zwei weiteren Arbeitsgruppen eine konfirmatorische präklinische Studie (pKMS) durchzuführen. Diese pKMS ist erforderlich, um sicher zu stellen, dass die angestrebte Translation einer neuartigen Therapie, die Proteinersatz-Therapie mit Neuregulin, zur Behandlung von SZT beim Menschen auf gesicherter wissenschaftlicher Basis erfolgt.

Oncornet 2.0 – Oncogenic Receptor Network of Excellence and Training

Teilprojekt

Conformational signature of CXCR4/ACKR3 activation in β-arrestin-1 and -2

Projektleitung: Prof. Dr. Carsten Hoffmann
EU 2020 - 2014

Proteine sind allgegenwärtig, doch nicht alle werden auf die gleiche Weise hergestellt. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind die größten und vielseitigsten Proteine im Säugetiergenom. Es handelt sich dabei um eine Klasse von Transmembranproteinen, die extrazelluläre Stimuli oder Botschaften durch die Wechselwirkung ihrer intrazellulärer Domänen mit G-Proteinen in intrazelluläre Signale umwandeln. Die Chemokinrezeptoren CXCR4 und ACKR3 sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, welche das Chemokin CXCL12 binden und diese spielen bei Krebs-, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen eine Rolle. Sie sind ein zentrales Ziel für zahlreiche Anstrengungen in der Wirkstoffentdeckung, doch ihre Mechanismen und Aufgaben sind nach wie vor unklar. Die ONCORENET2.0-Initiative zielt auf die Gewinnung neuer Erkenntnisse und Therapien mithilfe von fünfzehn Nachwuchsforscherinnen und forschern und auf neue Pionierarbeit auf dem Gebiet der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ab.

Weitere Informationen

Ausgewählte Publikationen

Ndongson-Dongmo B, Lang GP, Mece O, Hechaichi N, Lajqi T, Hoyer D, Brodhun M, Heller R, Wetzker R, Franz M, Levy FO, Bauer R. Reduced ambient temperature exacerbates SIRS-induced cardiac autonomic dysregulation and myocardial dysfunction in mice. Basic Res Cardiol. 2019 Apr 23;114(3):26.
Kresinsky A, Schnöder TM, Jacobsen ID, Rauner M, Hofbauer LC, Ast V, König R, Hoffmann B, Svensson CM, Figge MT, Hilger I, Heidel FH, Böhmer FD, Müller JP. Lack of CD45 in FLT3-ITD mice results in a myeloproliferative phenotype, cortical porosity, and ectopic bone formation. Oncogene. 2019 Jun;38(24):4773-4787.
Kozielewicz P, Turku A, Bowin CF, Petersen J, Valnohova J, Cañizal MCA, Ono Y, Inoue A, Hoffmann C, Schulte G. Structural insight into small molecule action on Frizzleds. Nat Commun. 2020 Jan 21;11(1):414. doi: 10.1038/s41467-019-14149-3.
Erdogmus S, Storch U, Danner L, Becker J, Winter M, Ziegler N, Wirth A, Offermanns S, Hoffmann C, Gudermann T, Mederos Y Schnitzler M. Helix 8 is the essential structural motif of mechanosensitive GPCRs. Nat Commun. 2019 Dec 19;10(1):5784. doi: 10.1038/s41467-019-13722-0.
Spengler K, Zibrova D, Woods A, Langendorf CG, Scott JW, Carling D, Heller R. Protein kinase A negatively regulates VEGF-induced AMPK activation by phosphorylating CaMKK2 at serine 495. Biochem J. 2020 Sep 18;477(17):3453-3469. doi: 10.1042/BCJ20200555.

Herausragende Leistungen

Ein Großgeräteantrag mit EFRE-Förderung wurde bewilligt, so dass 2019 wurde ein Leica SP8 Laserscanning Konfokal Mikroskop mit vier Detektoren und Lightning-Modul für Auflösungen bis 150 nm in lebenden Zellen angeschafft werden konnte.