Projektzusammenfassung:
Der Schlaganfall stellt in den westlichen Industrieländern die häufigste Ursache einer langfristigen Behinderung dar. Pathophysiologische Grundlagen des motorischen Lernens nach Schlaganfall sind nur unzureichend untersucht. Insbesondere gibt es keine standardisierten Untersuchungen über den Effekt spezifischer Störungsmuster auf verschiedene Lernstadien. Dies ist jedoch eine entscheidende Information, welche wesentlichen Einfluss auf die Wirksamkeit verschiedener Rehabilitationsansätze nach Schlaganfall hat. Wir sehen hierin einen der Hauptgründe, weshalb es im Allgemeinen nicht möglich ist, einen spezifischen Trainingsansatz auf individueller Ebene zu begründen.
Kernhypothese der aktuellen Arbeit ist, dass Schlaganfallpatienten in verschiedene Lerntypen kategorisiert werden können und dass das Muster der zerebralen Netzwerkveränderungen nach kurzfristiger motorischer Lernaufgabe das Ansprechen auf spezifische Formen des motorischen Lernens vorhersagen kann. Eine Bestimmung der individuellen Plastizitätsbereitschaft kann somit die Auswahl geeigneter Trainingskonzepte unterstützen.
Es sollen 30 Schlaganfallspatienten, 30 gesunde Kontrollen und 30 geriatrische Patienten mittels Methoden der funktionellen Bildgebung (voxel-basierter Morphometrie, Resting state fMRT sowie task-related fMRT), einer sensomotorischen und einer neuropsychologischen Testbatterie untersucht werden. Zur Quantifizierung der kurzfristigen zerebralen Adaptationsfähigkeit messen wir die zerebralen Konnektivitätsveränderungen, welche sich durch ein kurzes standardisiertes motorisches Lernparadigma im fMRT induzieren lassen. Anschließend findet ein dreitägiges experimentelles Training einer motorischen Sequenz-Aufgabe (‚Serial Reaction Time Task‘) statt, welche eine Einteilung in verschiedene zeitliche Lernstadien erlaubt.
Die Konnektivitätsdaten werden mit dem individuellen Schädigungsmuster und den erzielten Trainingsergebnissen verglichen, um so verschiedene Lerntypen zu kategorisieren und zu prädizieren.
Die Studie wird dazu beitragen das Potential der individuellen Plastizitätsleistung von Schlaganfallpatienten zu beurteilen und Möglichkeiten bieten, Rehabilitationsansätze an solchen Ergebnissen auszurichten.

 

Projektzusammenfassung:
Adipositas ist eine der häufigsten Komorbiditäten im Alter und ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Adipositas hat auch auf molekularer Ebene Auswirkungen auf Organfunktionen, weswegen sie als schwere metabolische Systemerkranku angesehen wird. Es gibt Hinweise aus der präklinischen Forschung, dass neben dem Gesamtstoffwechsel auch die Funktionen von Mitochondrien und Immunsystem durch Adipositas beeinträchtigt werden. Klinische Pilotstudien stützen diese Hypothese. Der Antragsteller wird – eingebunden in die Nachwuchsforschergruppe Translational Septomics – in einer translationalen prospektiven longitudinalen Studie systematisch den Einfluss der Körperzusammensetzung auf den mitochondrialen Sauerstoffmetabolismus, den Immunstatus und das Metabolom bei adipösen Patienten vor und nach bariatrischer Chirurgie untersuchen. Es werden sowohl nicht-invasive klinische Untersuchungstechniken zur Messung der Körperzusammensetzung und des mitochondrialen Sauerstoffmetabolismus angewendet als auch Blut- und Gewebeproben gewonnen, um die Mitochondrienfunktion, das Metabolom und immunologische Parameter laborexperimentell zu analysieren. Die strukturellen und rechtlichen Voraussetzungen für einen Projektstart liegen vor.

 

Projektzusammenfassung:
Die diabetische Polyneuropathie ist eine bedeutende Komplikation des Diabetes mellitus, welche bei ca. 20-30% der Diabetespatienten vorkommt. Sie führt zu neuropathischem Schmerz, Gangstörungen und Beeinträchtigungen der Oberflächensensibilität, die für das Entstehen von Ulcera prädisponieren. Chronisch inflammatorische Prozesse können hier zusätzlich eine Rolle spielen. Der Goldstandard der Diagnostik ist die Elektroneurografie. In der Polyneuropathiediagnostik gewinnt die Nervensonografie zunehmend an Bedeutung, da das Verfahren grundsätzlich einfach und nicht invasiv ist. Im Rahmen dieser Studie soll die Nervenfunktion bei Patienten mit Typ 2 Diabetes sowohl mittels Nervenultraschall als auch mit der Elektroneurografie charakterisiert werden. Dabei ist geplant im Verlauf von 3 Jahren 1000 Patienten zu untersuchen. Davon sollen 400 nach einem Jahr und schließlich 250 nach 2 Jahren verlaufskontrolliert werden. Erhoben werden soll bei jeder Visite der neurologische Status mittels standardisierter Scores, standardisierter nervensonografischer Messungen mit Hilfe des UPSS (Ultrasound Pattern Sum Score) sowie elektrophysiologischer Messungen. Die Studie wird erstmals erlauben, die diagnostische Wertigkeit des Nervenultraschalls bei der diabetischen Polyneuropathie abzuschätzen. Zusätzlich werden aber auch Daten zu Prävalenz, präklinischen Veränderungen sowie Verlauf und Progression der Erkrankung gewonnen und die Abgrenzung der diabetischen Polyneuropathie zur chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyradikuloneuropathie (CIDP) untersucht.

 

Projektzusammenfassung:
In der Frühphase nach Schlaganfall ist das Potential zur Erholung motorischer Funktionen am größten. Bereits nach etwa drei Monaten wird kaum noch motorischer Funktionswiedergewinn beobachtet. Das Projekt geht von der Annahme aus, dass das Mismatch zwischen gewollter und tatsächlich erzielter Bewegung in der Frühphase nach Schlaganfall ein Grund für das initial erhöhte motorische Lernpotential darstellt. Moderne, besonders immersiv erlebte Virtual-Reality-Technologie (VR) ermöglicht es uns nun, ein Mismatch experimentell am Gesunden zu erzeugen. Das Projekt untersucht den Einfluss eines solchen VR-induzierten Mismatch auf die zerebrale Konnektivität und die Effektivität des motorischen Lernens. Methodisch werden funktionelle Bildgebung und EEG sowie behavioralmotorische Analysen eingesetzt. Das Projekt leistet einen zentralen Beitrag (1) zur Erforschung der durch sensomotorisches Mismatch induzierten zerebralen Adaptationsmechanismen und trägt (2) dazu bei, die Beeinflussung des motorischen Lernens durch Mismatch zu verstehen. Damit wird (3) der Grundstein gelegt für die Entwicklung eines VR-basierten Rehabilitationskonzepts. Ein solches Therapiekonzept adressiert nicht nur eine sehr große Zielgruppe mit erheblicher sozioökonomischer Relevanz, sondern auch Zukunftstechnologien wie den therapeutischen Einsatz einer Mensch- Maschine-Interaktion als digitales Instrument in der Rehabilitations- und Telemedizin.

 

Projektzusammenfassung:
In einer prospektiven Studie soll der Einfluss der adjuvanten Strahlentherapie bei Patientinnen mit nicht-metastasiertem Mammakarzinom auf die im Blut zirkulierenden epithelialen Tumorzellen (CETCs) und deren immunhistochemischen Charakteristika in Abhängigkeit des Alters untersucht werden. Neben einer histopathologischen Zuordnung der CETCs als Zellen des Primärtumors sollen explorativ wesentliche Triggerpunkte des Immunsystems analysiert werden. Hierfür werden den Patientinnen zu verschiedenen Zeitpunkten nach erfolgter Tumorresektion sowie unter adjuvanter Strahlentherapie Blutproben entnommen. Neben der Detektion, Isolierung und genetischen Charakterisierung der CETCs ist die Bestimmung immunologischer Biomarker u.a. mittels Immunphänotypisierung geplant. Außerdem sind Analysen von Gewebe des Primärtumors in Bezug auf immunhist chemische Merkmale sowie Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILs) geplant. Die Ergebnisse sollen insbesondere im Hinblick auf das Patientenalter eingeordnet und korreliert werden. Da für das Mammakarzinoms bislang nur unzureichende Daten hinsichtlich der strahlentherapeutischer Effekte auf das Immunsystem in Abhängigkeit des Patientenalters vorliegen, ist es von großem Interesse, diese molekularbiologischen Grundlagen besser zu verstehen um potentiell prognostische Biomarker zu identifizieren.

 

Projektzusammenfassung:
The clinical observation that women after preeclampsia are at high risk for early onset cardiovascular disease, featuring increased diseases associated mortality, has led to the hypothesis that the endothelial status of these women is characterized by an early onset of aging. We aim to elucidate the nature of the link between endothelial aging and pregnancy disorders like preeclampsia, dominated by endothelial dysfunction. Do endothelial changes precede pregnancy and cause preeclampsia and later early onset aging, or does preeclampsia first initiates premature endothelial aging in the affected individuals? The goal of this proposal is to assess the cardiovascular health of women 10-20 years post preeclampsia in comparison to those with uneventful pregnancies. Furthermore, the potential endothelial protective effect of the NO donor pentaerytrithyltetranitrate (PETN) will be examined. This in vivo study will be elaborated in vitro through the analysis of endothelial cell senescence after preeclampsia-associated stress and studies of the effect of PETN on endothelial senescence. The long-term aim of this proposal is to facilitate a prospective longitudinal study on the effect of PETN on vascular aging in women after preeclampsia in order to asses, if treatment of endothelial dysfunction during pregnancy could diminish endothelial aging and thus, premature cardiovascular morbidity and mortality in millions of women.

 

Projektzusammenfassung:
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine multisystemische neurodegenerative Erkrankung, deren klinische Progressionsgeschwindigkeit stark zwischen einzelnen Patienten variiert; sie bedarf eines sehr intensiven Therapiemanagements durch mehrere Berufsgruppen. Es werden dringend verlässliche Surrogatparameter der ALS benötigt, u.a. für eine individualisierte Therapieberatung. In diesem Projekt sollen Analyseverfahren der Magnetresonanztomografie (MRT) in Verbindung mit der klinischen Krankheitsprogression nach dem neuen D50-Modell untersucht werden. Multimodale MRT-basierte Parameter sollen weiterführend Eingang in deep learning Algorithmen finden. Primär dient eine regionale Querschnittskohorte (pseudolongitudinale Analysen) zur Entwicklung dieser MRT-Surrogatparameter, die außerdem in longitudinalen Datensätzen validiert werden sollen. Anschließend steht der beständig wachsende Datensatz einer global-umfassende ALS-Kohorte über das Repositorium der Neuroimaging Society in ALS (NiSALS) zur Verfügung. Objektive in-vivo MRT­Surrogatparameter, die sich hier verifizieren ließen, werden dringend benötigt für das Management von Therapien bei ALS und würden außerdem als Ergebnisparameter künftiger Interventionsstudien die Versorgung dieser tödlich erkrankten Patienten wesentlich verbessern.

 

Projektzusammenfassung:
Pleomorphe Adenome (PA), Vestibularisschwannome (VS) und Meningeome (M) sind häufige gutartige Kopf-Hals-Tumoren mit ungewöhnlich hohem Rezidiv-Potential. Dies kann nur durch eine in der Realität häufig nicht mögliche Vergrößerung des Resektionsausmaßes vermindert werden. Ein Erklärungsmodell für die hohe Rezidivneigung liegt in der Persistenz Tumorstammzellen mit dem Potential der Selbsterneuerung und der Fähigkeit zur Differenzierung. Im Rahmen der Förderung soll überprüft werden, ob Tumorstammzellen in den Entitäten PA, VS und M mittels Immunfluoreszenz und qPCR nachgewiesen werden können. Anschließend sollen Tumorstammzellen aus frischem Tumorgewebe extrahiert werden, diese zu Tumorzellen ausdifferenziert und abschließend in ein pluripotentes Stadium zurückgeführt werden. Im in-vivo Modell soll final analysiert werden, ob isolierte Tumorstammzellen von PA, VS und M in der Lage sind Tumoren auszubilden. Warthin-Tumore (WT), die keine Rezidive ausbilden, stellen hierbei eine sinnvolle Vergleichsgruppe dar. Die gewonnenen Informationen können helfen, die Rezidivformationen zu erklären und Therapieansätze zur Rezidivvermeidung zu entwickeln, die nicht mit gesteigertem Resektionsausmaß und Erhöhung der Patientenmorbidität einhergehen.

 

Das durch anti-DNER-Antikörper hervorgerufene zerebelläre Syndrom ist ein Krankheitsbild aus der Gruppe der autoimmun-bedingten, Autoantikörper-assoziierten paraneoplastischen Zerebellitiden und zeigt eine enge Assoziation zu Hodgkin- Lymphomen. lm Vergleich zu anderen Fonnen der autoimmunen Enzephalitiden ist das Ansprechen auf eine lmmuntherapie allerdings deutlich geringer und es kommt zu einer Reduktion der Purkinjezellen des Kleinhims. Bislang ist zur Pathophysiologie dieser enigmatischen Erkrankung nur wenig bekannt. Am genetischen Modell der DNER-knockout Maus konnte gezeigt werden, dass es durch Akkumulation von Glutamat im synaptischen Spalt der Parallelfaser-zu-Purkinjezell-Synapse sowie einer Fehlinnervation der Purkinjezellen durch mehr als eine Kletterfaser zu dem typischen zerebellären Symptomen kommt. ln diesem Projekt soll die Pathophysiologie der anti-DNER-Antikörper im Mausmodell untersucht werden, indem nach stercotaktischer lnjektion von humanen anti-DNERAntikörpem Verhaltensanalysen mit elektrophysiologischen Messungen, histologischen Untersuchungen und Untersuchungen der Genexpression kombiniert werden.

 

Introduction: Fetal exposure to glucocorticoids (GCs) used to induce fetal lung maturation in women threatened by premature labour is known to induce aberrations in brain development and stress sensitivity, cognitive dysfunction and neuro-psychiatric disorders in later life which all predict early brain ageing. Another common source of fetal GC exposure is the treatment of relapses in multiple sclerosis (MS), the most common neurological disease in young women. In the light of a lack of studies, the 300-fold higher dosage of GCs for MS relapse treatment compared to obstetric indications is considered harmless for the fetus. Objectives: To examine the effects of GCs for MS relapse treatment during pregnancy on offspring structural and functional brain development, stress sensitivity, and cognitive and behavioural performance.

Methods: Epidemiological multi-centre cohort study in 80 children and adolescents aged 8 to 18 years whose mothers received GCs to treat a MS relapse during pregnancy compared to unexposed subjects.

Expected Impact: Creating a guideline-changing evidence-based risk-benefit assessment regarding the benefits of the MS relapse therapy for the mother and the potential harm for the baby.

Projektzusammenfassung:
Viele Studien belegen, dass die Ketamintherapie ein großes Potential für schnellen Therapieerfolg bei Depressionen und Suizidalität bietet. Multimorbidität, welche insbesondere ältere Patienten betrifft, führt jedoch oft dazu, dass wegen Bedenken vor Nebenwirkungen der Patientengruppe diese Therapieoption vorenthalten wird. Dabei könnte es bei Symptomen wie chronischen Schmerzen, sogar zusätzlich einen Benefit bringen. Das hier vorgestellte Projekt soll sich in drei Teilprojekte gliedern. Zum einen soll untersucht werden, inwiefern chronische Schmerzpatienten auch von dem Therapieschema der Ketamintherapie im Rahmen der Depressionsbehandlung profitieren können und inwiefern bei diesen Patienten Therapieerfolge durch fMRT Konnektivltätsanalysen prädiziert werden können. In einem zweiten Teilprojekt soll ein Fokus auf die hämodynamische Wirkung der Ketamintherapie gelegt werden und in Kooperation mit Kollegen der Inneren Medizin geschaut werden, inwiefern auch Patienten mit arterieller Hypertonie eine Ketamintherapie mit geringem Risiko erhalten können. Am Mausmodell sollen in einem dritten Teilprojekt mittels eines Verhaltensexperiments der Wirkmechanismus von Ketamin erforscht werden.

 

500.000 people in Europe sustain cardiac shock every year [1]. Poor overall survival has triggered interest in integrating extra-corporeal support of oxygenation and pump function [2, 3] such as extracorporeal cardiopulmonary resuscitation (ECPR) using VA-ECMO [2, 4-6]. This treatment concept has recently shown promising survival rates ranging from 20 to 30% [2, 7, 8]. However during ECMO support clinical deterioration due to hyperinflammation [9-11] caused by the exposure of blood cells and molecules to the artificial surfaces of tubings, rotor and oxygenator of the ECMO circuit may occur [11, 12]. Strategies to control the systemic inflammatory response pharmacologically have shown conflicting results [11, 13]. Cytokine adsorbers provide a new technical tool for the elimination of inflammatory markers. Knowledge of the acute hemodynamic, echocardiographic effects and reduction in inflammatory markers during VA-ECMO therapy together with a cytokine adsober is rare. Our aim is to investigate the short term and intermediate term changes in haemodynamics, inflammatory biomarkers, immune system and cellular aging after implantation of a VA-ECMO in combination with an extracorporeal cytokine hemoadsorption system.

 

Motoneuronerkrankungen, wie die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Hereditare spastische Spinalparalyse (HSP) und spinale Muskelatrophie (SMA) stellen neurodegenerative Erkrankungen dar, welche sich in unterschiedlichen klinischen Phänotypen präsentieren konnen und mit progredienten motorischen Defiziten einhergehen. Neben dem Verlust von motorischen Axonen sind ebenfalls Veränderungen der sensiblen Faserdichte bzw. sensible und sensomotorische Neuropathien beschrieben. In diesem Projekt sollen erstmalig mittels immunhistochemischer sowie licht- und elektronenmikroskopischer Untersuchungen der zytoskeletale Umbau von sensiblen Axonen in Hautbiopsien von Patienten mit ALS, HSP und SMA evaluiert und deren Bedeutung fur die Krankheitsprogression erörtert werden. Nach Etablierung eines diagnose-unabhängigen Bewertungssystems der axonalen Veränderungen erfolgt die Korrelation mit demografischen sowie motorischer Funktionsskalen und mit elektrophysiologischen Untersuchungen, wie Elektroneurografie und dem motor-neuroncounting. Anhand der neu gewonnenen Erkenntnisse können die funktionellen und strukturellen Veränderungen bedingt durch die unterschiedlichen Erkrankungen evaluiert und diese für neue therapeutische Strategien genutzt werden.

 

Sepsis describes a common elusive medical syndrome that was redefined as a combination of infection that is associated with organ dysfunction. It was recently shown that sepsis outcome is determined by appropriate host metabolic adaptation in parenchymal tissues which includes a deregulated glucose homeostasis. To this end, it is unclear whether host parenchymal metabolic adaptation is altered in aged animals and whether or how this would affect glucose homeostasis and outcome. It is suspected that ageing is associated with a decreased adaptive capacity, disruption of glucose host homeostasis and subsequent increased disease severity in sepsis contrasting the paradigm, that ageing of the immune system causes overwhelming infection leading to death. In the AGNETA project, I will investigate this hypothesis using state-or-the-art sepsis models, metabolic cages and assessment of parenchymal and immune function as well as parenchymal metabolism.

 

Der ischämische Schlaganfall ist die häufigste Ursache einer erworbenen motorischen Behinderung. Eine wichtige Fragestellung bei allen klinischen Entscheidungen über die weitere therapeutische Intervention ist die Risiko-Nutzen-Abwägung. Hierfür ist es von großer Bedeutung, eine Aussage von einer strukturellen Läsion auf die zu erwartenden Defizite zu erhalten. Bisherige Versuche die Läsionslokalisation oder die Läsionsgröße für derartige Vorhersagen zu nutzen, erbrachten schlechte Vorhersagemodelle (Honey et al. 2010).

Wesentliche Gründe sind hier die große Heterogenität der zu untersuchenden Population, aber auch die Tatsache, dass funktionelle Ausfälle nicht nur durch die Läsion an sich, sondern vor allem auch durch den Ausfall von mit dem Läsionsareal verbundenen Arealen bedingt werden.

Um diesen Einfluss zu analysieren, ist eine Information über die Faserverbindungen im menschlichen Gehirn notwendig. Gerade diese Information liefert das Human Connectome Projekt, das in den letzten Jahren eine große Menge an Daten über die Faserverbindungen im menschlichen Gehirn generiert hat.

In dem hier beantragten Projekt sollen zusammen mit der Arbeitsgruppe für strukturelle Bildgebung diese Verbindungsdaten genutzt werden, um eine probabilistische Aussage über zu erwartende Funktionsverluste in nicht direkt betroffenen, aber assoziierten Arealen zu erhalten.

Wichtiger Bestandteil des aktuellen Projektes ist die Frage, inwieweit die Kombination der Konnektomdaten mit Läsionen zur Vorhersage von klinischen Ausfallmustern und zur Prädiktion des langfristigen Outcomes auf individueller Ebene genutzt werden kann. Die Entwicklung der hierfür notwendigen Software erfolgt innerhalb des aktuellen Projektes in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe für strukturelle Bildgebung von Professor Gaser. In einem ersten Schritt soll die Software an einer Population von 199 Schlaganfallpatienten getestet werden.

Unsere Hypothesen sind:

I) Die Analyse von indirekt betroffenen Hirnarealen ermöglicht die genauere Vorhersage von klinischen Ausfallmustern im Vergleich zur reinen Vorhersage aus der Läsion.

II) Die hier entwickelte Methodik ermöglicht eine signifikante Verbesserung der Prädiktion des langfristigen Outcomes von Schlaganfallpatienten.

III) Die Methodik ermöglicht eine bessere Prädiktion der motorischen Lernfähigkeit verglichen mit dem Läsionsmuster.

Über die Bearbeitung dieser konkreten Hypothesen erlaubt das aktuelle Projekt zudem wesentliche Einblicke in die klinische Bedeutung der Konnektivitätsdaten für den klinischen Alltag. Perspektivisch kann die gleiche Technik auch für weitere Erkrankungen und Patientengruppen Anwendung finden, wie z.B. die MS oder auch vaskuläre Demenzformen.

 

Die akute und chronische Herzinsuffizienz ist trotz zahlreicher neuer medikamentöser und interventioneller Therapieansätze ein Krankheitsbild was mit einer hohen Mortalität und Morbidität vergesellschaftet ist. Zusätzlich zeigt sich vor allen in den Ländern der westlichen Welt und zunehmend aber auch in den Schwellenländern ein signifikanter altersabhängiger Anstieg der Prävalenz der Erkrankung. Zahlreiche Studien legen eine Verbindung zwischen dem intestinalen Mikrobiom und dem Auftreten einer Herzinsuffizienz beziehungsweise den Risikofaktoren der Erkrankung wie Adipositas, Diabetes, koronare Herzerkrankung und weitere nahe.

Die dem aktuellen Antrag zu Grunde liegende Studie (MICROBIOME-HF) ist eine prospektive klinische Analyse des intestinalen und oralen Mikrobioms bei Patienten in verschiedenen Stadien der Herzinsuffizienz. Neben der Frage, ob sich die verschiedenen Subgruppen der Herzinsuffizienz primär in der Zusammensetzung und im zweiten Schritt auch in der Funktion des Mikrobioms von herzgesunden Patienten unterscheiden, ist auch eine Analyse im Längsschnitt bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz nach erfolgter Rekompensation geplant. Weiterhin erfolgt eine Korrelation zu etablierten laborchemischen und klinischen Parametern der Herzinsuffizienz.

 

Poor adherence is a major issue in health care and is associated with increased morbidity, mortality, and immense costs for the health care system. Due to demographic changes, the burden of neurological diseases in elderly patients in Germany is increasing with a crucial exacerbation of the problem of non-adherence. Based on existing data from our own large observational trial in the Department of Neurology of the UKJ, this project will develop a complex trans-sectorial intervention to improve adherence in elderly patients with neurological disorders. A cluster randomized trial will be performed to study the effectiveness (in terms of health-related quality of life (HRQoL) and adherence) and perception (barriers and facilitators of implementation) of these interventions in patients, caregivers, practicing neurologists, and general practitioners.

Myocardial protection in cardiac surgery is directed at the prevention of myocardial damage during a time period of deliberate cardiac arrest to conduct a surgical procedure. Almost 5 decades ago, cardioplegic solutions were developed and have since found daily use in operating rooms worldwide. The initial experimental work was conducted in healthy animals and human studies mostly compared individual solutions but not different pathological conditions, such as hibernation. Hibernation has become a common clinical (and experimentally reproducible) condition in today’s patients where reduced contractile function is accompanied by reduced coronary flow and the absence of scar formation. To date, it is not clear whether hibernation represents a state of chronic ischemia or whether a new flow and function match is established that allows tissue survival under normoxic conditions. In addition, the value of ischemic biomarker release kinetics in the surgical setting are still unclear. Using a pig model, I want to 1.) assess the ability of classic cardioplegia to protect hibernating myocardium, 2.) determine whether hibernating myocardium may reflect a state of chronic ischemia and 3.) assess the release kinetics of troponin and creatine kinase after cardiac surgery. The results are likely to have a direct impact on clinical practice.

Dank multispektraler optoakustischer Tomographie (MSOT) ist es möglich Daten über intramuskuläre Prozesse zu gewinnen, die bisher nur durch Histologien erhoben werden konnten. Eine Fazialisparalyse ist ein optimales Deefferentierungsmodell. Die Denervierungs-Atrophie führt zu strukturellen und molekularen Veränderungen. Diese werden mittels MSOT im Rahmen einer klinischen Studie in monatlichen Intervallen erfasst. Mit strukturellen und funktionellen MRT, Sonografie und 3D-Video-Daten werden sowohl muskuläre als auch kortikale Veränderungen erfasst. Ab dem 2. Monat wird zur Atrophie-Prävention eine Elektrostimulation der Muskulatur (FES) begonnen und bis zur Reinnervation fortgesetzt. Die beobachtete Muskelatrophie und die kortikalen Lernprozesse unseres Modelles sollen helfen, Prozesse nach Deefferentierung im Allgemeinen zu erklären. Durch eine Kontrollgruppe in Alterskohorten von 20 – 80 Jahren sind auch Aussagen über alterstypische Prozesse auf struktureller und molekularer Ebene möglich. Untersucht wird in dieser Studie die Hypothese, dass Alters-Atrophie ähnlich wie die Denervierungs-Atrophie sich positiv mit FES beeinflussen lässt. Die Beantwortung dieser Frage hat klinische Bedeutung, da bei einer positiven Evaluation mit der MSOT ein innovatives diagnostisches Werkzeug etabliert werden kann. Darüber hinaus könnte die Elektrostimulation in der hier untersuchten Indikation im Rahmen der Regelversorgung zur Verfügung gestellt werden.

Patienten mit Leberzirrhose leiden an rezidivierenden Episoden bakterieller Translokationen bei chronischer Immundefizienz; beides Prädiktoren für Infektionen und Mortalität. Eine der häufigsten Komplikationen bei diesen Patienten ist die spontan-bakterielle Peritonitis (SBP) als Infektion des Peritonealraums beim Vorliegen von Aszites. Peritonealmakrophagen nehmen bei der Kontrolle und Überwindung dieser Inflammation eine Schlüsselrolle ein. Eine ihrer Hauptaufgaben ist die Freisetzung von Zytokinen und Lipidmediatoren zur Stabilisierung der Immun-Homeostase. Erste Analysen zeigen, dass Lipidprofile im Aszites von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ohne Infektion von Patienten mit SBP variieren. Im hier beantragten Projekt sollen Lipidmediator-Profile im Aszites sowie in primären Peritonealmakrophagen (PMs) von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose in Ab- und Anwesenheit einer SBP analysiert werden. Im Vordergrund steht dabei neben der Charakterisierung verschiedener PM-Subpopulationen, die wechselseitige Beziehung von spezialisierten (pro-resolvierende) antiinflammatorische Lipidmediatoren (SPMs) wie Resolvin und Maresin. Mithilfe von massenspektrometrischen und durchflusszytometrischen Methoden soll das Lipidmediator-Profil in Abhängigkeit des Grads der Leberzirrhose sowie der Entzündung charakterisiert werden. Es soll die Frage geklärt werden, ob PMs Stimulusabhängig Lipidmediator exprimieren und ob Lipidmediatoren und Ω-Fettsären eine potentielle Behandlungsoption zur Protektion erneuter Infektion sein könen.

M. Parkinson ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. Die Behandlung erfolgt zunehmend im Rahmen einer stationären Parkinsonkomplextherapie über 1-3 Wochen (OPS 8-97d.0 und d.1). Zur Effektivität dieser Versorgungsform gibt es aber bisher keine Langzeitdaten. Ebenso geben ca. 30 % der Patienten nach Entlassung an, sich subjektiv nicht besser zu fühlen. Mittels einer randomisierten kontrollierten Studie sollen primär die klinischen Ergebnisses der Behandlung (OPS 8-97d.0 vs. d.1) nach 3 und 6 Monaten verglichen werden. Sekundäre Ziele sind a) die Charakterisierung der nicht-profitierenden Patientenkohorte, b) die Evaluation der Gründe für die Unzufriedenheit, sowie c) deren Einfluss auf Re-Hospitalisierung und Non-Adhärenz. Hieraus sollen Empfehlungen für eine Profilschärfung der OPS 8-97d sowie eine bessere Case-Selection abgeleitet werden, um somit letztlich die Patientenversorgung zu verbessern, die Patientenzufriedenheit zu steigern, erneute Krankenhauseinweisungen zu vermeiden sowie Kosten zu senken.

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind Erkrankungen des höheren Lebensalters, am häufigsten sind Menschen ab 60 Jahre betroffen. Trotz moderner Therapie entwickeln die Patienten thromboembolische und hämorrhagische Komplikationen. Diese verursachen bis 50% aller tödlichen Ereignisse. Ein genauer Pathomechanismus wurde noch nicht beschrieben. Bei älteren Patienten ist diese Problematik besonders relevant, da die Häufigkeit von Immobilisation, die Anzahl operativer Eingriffe und eingenommener Arzneimittel sowie Komorbidität mit zunehmendem Alter steigen. Diese Faktoren begünstigen die Gerinnungsstörungen. Im beantragten Projekt wird die Pathophysiologie der zellulären und plasmatischen Hämostase näher untersucht mit besonderem Augenmerk auf thrombozytäre Mikropartikel und der molekularen klonalen Evolution. Ein besseres Verständnis des Wechselspiels zwischen MPN, Hyperinflammation und Hämostase ist eine Voraussetzung, die erhöhte Morbidität und Mortalität zu senken sowie neue therapeutische Optionen mit Ausrichtung auf Prophylaxe und Therapie manifester Gerinnungsstörungen zu eröffnen. Basierend auf einer Hochregulation des Zelladhäsionsmoleküls P-Selektin soll Crizanlizumab als möglicher Therapieansatz zur Thromboseprophylaxe bei Hochrisiko-MPN-Patienten in vitro überprüft werden. Im Anschluss werden neue prognostische Marker für thrombotische und hämorrhagische Ereignisse etabliert und neue Risiko-Scores für die Praxisanwendung entwickelt.

In contrast to most other cell types, mature central nervous system (CNS) neurons are highly vulnerable to cellular stress, show low potential for regeneration and cannot be replaced when lost. Understanding the cellular mechanisms that regulate neuronal stress response and cell death is fundamental for the development of novel therapies, urgently needed for the treatment of neurological disorders. Using a combination of transcriptomic profiling and functional assays in primary mouse neurons and the model organism Caenorhabditis elegans, we have recently identified novel stress-responsive genes in neurons. In particular, the evolutionarily conserved gene mcp-1/GDPGP1 appears to have a functional relevance in neuronal stress response by conferring stress resistance to injured cells. This research proposal aims at characterizing the role of mcp-1/GDPGP1 during aging by investigating its expression in the aged nervous system of C. elegans and mice. By creating a murine mcp-1/GDPGP1 knockout model, its functional relevance in age- and disease-dependent neurodegeneration will be studied. Furthermore, this research proposal aims at identifying upstream regulators of mcp-1/GDPGP1 that mediate its transcriptional down-regulation following cell injury.

Autoimmune encephalitis (AE) is a group of inflammatory brain diseases characterized by neuropsychiatric symptoms, seizures and cognitive deficits. Subtypes of AE are associated with autoantibodies against neuronal cell surface proteins or receptors. The most frequent subtype of AE representing as limbic encephalitis is the LGI1 encephalitis, clinically characterized by faciobrachial seizures and severe cognitive deficits followed by progressive hippocampal atrophy. Previous findings, including our own suggested direct pathogenicity of LGI1 autoantibodies using passive transfer animal models with purified IgG derived from patients of LGI1 encephalitis. However, these passive-transfer models are only incompletely representing the complex pathophysiology of the disease. An active immunization mouse model is still missing which allows studying short and long-term effects of antibodies and finally proving the Koch-Witebsky criteria of an autoimmune disease. Furthermore, the underlying immune-mediated mechanisms remain unclear, in part of a lack of a suitable animal model. Our aim is to develop and characterize a mouse model of LGI1 encephalitis using active immunization with the antigen and functionally relevant protein domains. For immunization purposes we will use full-length LGI1 and a LGI1 peptide packed in liposomes as recently described for the NMDA receptor encephalitis mouse model. Using behavioral, electrophysiological and methods of molecular biology we will uncover pathomechanisms of disease and we will evaluate long-term effects on cognition. Development of an LGI1 encephalitis animal model will lead to better understanding of the role of the immune system in the disease, the pathophysiology of the antibody, and eventually lead to better therapies.

10 Prozent der deutschen Bevolkerung leiden unter behandlungsbedurftigen Schlafstorungen. Schlaf erfullt eine fundamentale Rolle in der homoostatischen Regulation hoherer Hirnfunktionen. So finden wahrend des Schlafes uber das glymphatische System eine Drainierung des Gehirns von Metaboliten und Peptiden sowie eine Reorganisation der Synapsen als Grundvorrausetzung der zerebralen Plastizitat statt. Im aktuellen Forschungsprojekt soll untersucht werden, inwieweit eine chronische Insomnie mit diesen Prozessen interferiert und fur eine Alzheimer-Pathologie pradisponiert. In einem multidisziplinaren, longitudinalen Ansatz sollen Mechanismen und pradiktive Biomarker der Neurodegeneration charakterisiert werden. Der Fokus liegt dabei auf der kognitiven Funktion (visuelle Aufmerksamkeitskapazitat) und den durch den Schlafmangel bedingten strukturellen Veranderungen im Gehirn (biologisches Hirnalter, kortikale, subkortikale und hippocampale Atrophie, Eisenablagerung in der MRT). Weiterhin soll geklart werden, ob Schlafmangel die Kapazitat des glymphatischen Systems vermindert (Diffusion Tensor Image Analyse in der MRT). Die neurokognitive Funktion aller Insomniepatienten und Kontrollprobanden soll in einem 2.5- und 5-jahrigen Follow-Up nachkontrolliert werden. Neben dem grundlegenden Erkenntnisgewinn, inwieweit chronischer Schlafmangel zu einer Neurodegeneration beitragen kann, konnen die durch das Projekt identifizierten Biomarker dazu beitragen eine individuelle prademenzielle Risikostratifizierung zu ermoglichen.