DFG RTG 1715 - Regine Heller
1. AMP-aktivierte Proteinkinase als Mediator der Stress-induzierten Autophagie in Endothelzellen
Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), ein Sensor des zellulären Energiestatus, ist in die Regulation von zellulärer Homöostase und Signalübertragung einbezogen. Untersuchungen aus unserer Gruppe haben gezeigt, dass AMPK durch den Wachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial cell growth factor) aktiviert wird und wesentlich zu dessen pro-angiogener Wirkung beiträgt. AMPK wird nicht nur nach metabolischem sondern auch nach oxidativem Stress aktiviert und hat antioxidative und antiinflammatorische Wirkungen. Zudem ist das Enzym in die Induktion und Regulation der Autophagie, eines wichtigen proteolytischen Prozesses, einbezogen. Autophagie hat eine essentielle homöostatische Funktion und wird als lebensverlängernder Prozess angesehen. Im Mittelpunkt des hier bearbeiteten Projektes steht die Untersuchung der AMPK-Autophagie-Achse unter Bedingungen der metabolisch bedingten Dysfunktionen des Endothels.
Beteiligte Mitarbeiter: Preetha Balakrishnan (PhD candidate), Elke Teuscher (Technician), Regine Heller (Project leader)
Kooperationen: Sandor Nietzsche (Elektronenmikroskopisches Zentrum, Universitätsklinikum Jena), Andreas Koeberle (Institut für Pharmazie der Friedrich-Schiller-Universität Jena), Peter Hemmerich (Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut Jena)
2. Metabolische Adaptation als Antwort auf zellulären Stress in Endothelzellen
Vaskuläre Endothelzellen sind verschiedenen Stressbedingungen (Entzündung, Hypoxie, Ischämie) ausgesetzt. Um die zellulären Funktionen aufrecht zu erhalten und das Überleben der Zelle zu sichern, ist die Induktion adaptiver und protektiver Prozesse essentiell. Im hier beschriebenen Projekt soll untersucht werden, welche metabolischen Veränderungen nach inflammatorischem oder hypoxischem Stress in Endothelzellen stattfinden. Dabei soll sowohl der zelluläre Stoffwechsel (Seahorse-Analysen, Fluxmessungen mit radioaktiv markierten Substraten (Glucose, Fettsäuren) und Metabolitbestimmungen) als auch die verantwortlichen molekularen Mechanismen (Prolylhydroxylasen, HIF and PGC1a als Transkriptionsfaktoren, AMPK, mTOR und SIRT1 als regulatorische Enzyme) untersucht werden. Ein wichtiger Schwerpunkt wird zudem sein, zelluläre Metaboliten (Acetyl-CoA, Lactat, Succinat) als Mediatoren beobachteter Veränderungen zu charakterisieren.
Beteiligte Mitarbeiter: Dennis Torkornoo (PhD candidate), Katrin Spengler (Research assistant), Regine Heller (Project leader)
Kooperationen: Christian Marx, Zhao-Qi Wang (Leibniz-Institut für Alternsforschung Fritz-Lipmann-Institut Jena), Carsten Hoffmann (Institut für Molekulare Zellbiologie, Universitätsklinikum Jena), Benoit Viollet (Université Paris Descartes), David Carling (MRC Clinical Sciences Center, Cellular Stress Group, Imperial College, London)
Förderung: DFG, GRK 1715 (SP 2), 2012-2021