Kanonischer Wnt Signalweg & Tumorgenese

Zielsetzung

Mechanismen der Regulation des kanonischen Wnt-Signalwegs

Hintergrund

Wnt-Signaling spielt eine zentrale Rolle bei vielen Prozessen während der Embryonalentwicklung. Genetische Untersuchungen haben gezeigt, dass Mutationen in Komponenten des Wnt-Signalwegs zu einer Vielzahl von teilweise schweren Entwicklungsdefekten führen. Wnt-Signale beeinflussen dabei verschiedene Prozesse wie Zellproliferation, Differenzierung, Migration und Apoptose. Aber auch im adulten Organismus spielt der Wnt-Signalweg eine essentielle Rolle, z.B. bei der Tumorgenese und bei Regenerationsprozessen. Bisher wurden 19 verschiedene Wnt-Liganden und 10 Frizzled (Fzd)-Rezeptoren in Säugern identifiziert. Die verschiedenen Wnt-Liganden werden entsprechend der von ihnen induzierten Signaltransduktionswege in kanonische und nicht-kanonische Wnts eingeteilt. Die Aktivierung des kanonischen Wnt-Signalwegs durch Bindung von Wnt-Liganden an Fzd-LRP5/6-Rezeptorkomplexe im Zusammenspiel mit weiteren Membranfaktoren (Lgr5, R-Spondin, ZNRF3, RNF43) führt letztendlich zu einer Stabilisierung von β-Catenin aufgrund der Inaktivierung des β-Catenin-Destruktionskomplexes und der damit einhergehenden Akkumulation von β-Catenin in Cytosol und Zellkern. Dort wirkt β-Catenin als Co-Faktor verschiedener Transkriptionsfaktoren, insbesondere von LEF/TCF und führt im Zusammenspiel mit einer Vielzahl weitere Komponenten (z.B. HATs, Chromatinremodelling-Faktoren, HDACs etc.) zur Expression von Zielgenen, die entsprechende Differenzierungs- und Entwicklungsprogramme induzieren. Eine Hyperaktivierung des kanonischen Wnt-Signalwegs, hervorgerufen durch Mutation von Komponenten des Signalwegs, ist oftmals ursächlich für die Entstehung von Tumorerkrankungen. So weisen z.B. spontane kolorektale Tumoren mit sehr hoher Häufigkeit Mutationen im Tumorsuppressorprotein APC auf, das als Komponente des Destruktionskomplexes eine zentrale Rolle bei der Regulation der Menge an freiem, signalkompetentem β-Catenin spielt. Als Folge wird β-Catenin nicht mehr phosphoryliert und ubiquitiniert, so dass es nicht mehr über den Ubiquitin-Proteasomen-Weg abgebaut werden kann. Da der kanonische Wnt-Signalweg auch eine zentrale Rolle bei der Selbsterneuerung von Stammzellen spielt, ist davon auszugehen, dass eine hyperaktiver Signalweg zur vermehrten Proliferation von sogenannten „Cancer stem cells“ führt und damit wesentlich zur Tumorentstehung beiträgt. Dabei steht der Wnt-Signalweg in einem komplexen Cross-talk mit weiteren Signalwegen wie z.B. dem Hippo-YAP/TAZ-Weg. Mittlerweile gibt es viele Hinweise, dass der Wnt-Signalweg auch unabhängig von Wnt-Liganden aktiviert werden kann. Zudem können Wnts neben Fzd-Rezeptoren auch an andere Rezeptoren binden und entsprechende Signalkaskaden aktivieren.

Strategie und Ergebnisse

Im Rahmen unserer Forschungsarbeiten interessieren wir uns insbesondere für den kanonischen Wnt-Signalweg. Ein besseres Verständnis der Regulation dieses Signalwegs bildet daher eine wichtige Grundlage für ein besseres Verständnis von Tumorgenese, Reparatur- und Regenerationsvorgängen, aber auch alternsassoziierten Veränderungen und metabolischen Prozessen. Daraus können neue Zielstrukturen für pharmakologische Ansatzpunkte oder Diagnosemarker abgeleitet werden. Unsere Arbeiten der letzten Jahre haben sich hauptsächlich mit der Identifizierung und Charakterisierung neuer Modulatoren der β-Catenin-Signalfunktion beschäftigt. Dazu zählen Pontin (Ruvbl1, Tip49a, Rvbl1) und Reptin (Ruvbl2, Tip49b, Rvbl2), die Histidin-Triaden (HIT)-Proteine  Hint-1/-2/-3 und Fhit, sowie Nit1 und Nit2.

Ausgewählte Referenzen

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