Molekulardynamiksimulationen von Kaliumkanal Permeation, Selektivität und Schaltung

Kaliumkanäle sind weit verbreitete Ionen-Kanäle, die bei vielen zellulären Prozessen eine wichtige Rolle spielen. Trotz ihrer beeindruckenden strukturellen Heterogenität besitzen alle Kaliumkanäle einen sehr gut konservierten Selektivitätsfilter (SF), der ihre Ionen-Permeabilität und die Selektionseigenschaften bestimmt. Unsere bisherigen MD-Simulationen von verschiedenen Kaliumkanälen haben neuartige Prinzipien der Ionenpermeation und der Selektivität etabliert und zum Vorschlag eines selektionsfilterbasierten Schaltungsmechanismus geführt. Unsere Ergebnisse haben zu neuartigen prüfbaren Hypothesen für funktionelle Studien geführt, und gleichermaßen, inspiriert von experimentellen Voraussagen, die Wichtigkeit des von DynIon ermöglichten, höchst kooperativen Netzwerks herausstellt.

Für die nächste Förderperiode schlagen wir die Untersuchung von Ionenpermationsmechanismen in gentechnisch veränderten K+-Kanälen mit modifizierten Selektivitätsfiltern vor. Ferner werden mehrere Aspekte, abgeleitet aus dem von uns vorgeschlagenen neuartigen Schaltungsmodell, in verschiedenen Kaliumkanälen in enger Zusammenarbeit mit P1 und P10 (Baukrowitz/Schewe, Schröder) erforscht, und seine Regulation mit Hilfe konzipierter Mutationen beeinflusst. Wir werden die Studien zur pharmakologischen Regulation von Kalium-Kanälen ausweiten, wobei wir uns, in Kooperation mit P1 (Baukrowitz/Schewe) und P3 (Plested/Sun), auf MthK- und BK-Kanäle konzentrieren werden. Auf der entwicklungstechnischen Seite beabsichtigen wir sowohl vollständige I/V-Messkurven von Kaliumkanälen zu berechnen, um die funktionellen Daten noch enger mit den Daten der Simulationen zu verknüpfen, als auch die Konformationsänderungen (Schaltungsmechanismen) in Kanälen voller Länge mittels simulationsunterstützter Kryo-EM Verfeinerung in Zusammenarbeit mit P3 (Plested/Sun) und P9 (Ziegler) zu studieren.