Dysregulation des Energiesubstratstoffwechsels als Ursache für Herzinsuffizienz
Chronische Veränderungen der Arbeitslast führen zu Atrophie, Hypertrophie und ggf. auch zur Herzinsuffizienz. Solche Veränderungen sind auch mit Veränderungen im Energiebedarf und Substratstoffwechsel verbunden. Sowohl Über- als auch Entlastung führen zu einer verminderten Fettsäure- und einer vermehrten Glukoseoxidation. Dieser "Substrat-Switch" wird als Kompensationsmechanismus angesehen, geht jedoch vermutlich meist mit einer Insulinresistenz einher. Wir nehmen an, dass Veränderungen der Arbeitslast eine Insulinresistenz verursachen.
Einfluss einer GLP-1 Rezeptor Aktivierung auf die Pumpfunktion des Herzens und den myokardialen Substratstoffwechsel während der Entwicklung einer Herzinsuffizienz
Herzinsuffizienz ist sehr häufig mit dem Vorliegen einer Insulinresistenz verbunden. Ein möglicher Zusammenhang ist jedoch unklar. Glucagon like peptides (vor allem GLP-1) sind neue Peptide, die bei der Behandlung von Diabetes mellitus jetzt zum klinischen Einsatz kommen. Sie verbessern die Ganzkörper-Insulinempfindlichkeit und weisen insulinähnliche Wirkungen auf. Der Einfluss von GLP-1 auf die kardiale Insulinempfindlichkeit, die mitochondriale Funktion und die Entwicklung einer Herzinsuffizienz soll in dieser Studie an Ratten untersucht werden.
Die Rolle der Insulinresistenz bei der Entwicklung einer Herzinsuffizienz - molekulare Signalwege und der Einfluss des Energiesubstratstoffwechsels
Insulinresistenz (IR) ist ein Risikofaktor für Herzinsuffizienz (HF). Eine kardiale IR kann durch eine chronische IR entstehen. Wir konnten eine kardiale IR bereits vor dem Auftreten einer Herzinsuffizienz und einer Mitochondriendysfunktion nachweisen. Wir gehen davon aus, dass eine IR das Auftreten einer druckinduzierten Herzinsuffizienz beschleunigt. Wir postulieren, dass der Beginn der kardialen IR die HF durch Ausbildung einer mitochondrialen Dysfunktion verursacht und untersuchen die zugrundeliegenden Mechanismen. Die Ergebnisse werden neue Erkenntnisse zu den Pathomechanismen der Herzinsuffizienz liefern.
Einfluss der Futterzusammensetzung auf die Entwicklung einer Herzinsuffizienz
Eine chronische Erhöhung der Arbeitslast führt zu Hypertrophie und Herzinsuffizienz. Sie ist mit Veränderungen im Energiebedarf und im Energiesubstratstoffwechsel verbunden und führt sowohl zu einer verminderten Fettsäure- als auch einer vermehrten Glukoseoxidation. Obwohl dieser "Substrat-Switch" als Kompensationsmechanismus zur effizienteren ATP-Produktion angesehen wird, sind die grundlegenden Mechanismen nicht bekannt. Wir untersuchen den Einfluss von verschiedenen Futterzusammensetzungen auf den Substratstoffwechsel und die Entwicklung einer Herzinsuffizienz.
Auswirkungen einer Züchtungsselektion nach hoher und niedriger intrinsischer Ausdauerkapazität auf die Veränderungen der Insulinresistenz bei Laufbandtraining
Das Überleben einer Person wird maßgeblich durch körperliche Voraussetzungen charakterisiert. Dabei sind Diabetes, ein erhöhter BMI und erhöhter Blutdruck Faktoren, die für ein schlechteres Überleben stehen. Eine Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit ist jedoch ein noch besserer Indikator für eine reduzierte Überlebenswahrscheinlichkeit. Unsere Kooperationspartner in Ann Arbor, Michigan, USA haben durch Selektion aus einer genetisch heterogenen Population von Ratten zwei Linien mit hoher und niedriger intrinsischer Laufkapazität gezüchtet. Dabei hat sich gezeigt, dass Tiere mit einer niedrigen intrinsischen Laufkapazität neben einer reduzierten Lebenserwartung einen metabolischen Phänotyp mit Hyperglykämie und reduzierter Insulinempfindlichkeit zeigen. Eine reduzierte Insulinempfindlichkeit ist ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Die Insulinempfindlichkeit kann in Patienten durch Ausdauertraining verbessert werden. In Patienten können Training/Bewegung und genetische Komponenten nicht einzeln untersucht werden. Damit ist nicht klar inwieweit die intrinsische, also genetisch festgelegte, körperliche Leistungsfähigkeit diesen Prozess beeinflusst. In diesem Projekt wird untersucht, ob die genetische Prädisposition einen Einfluss auf die Verbesserung der Insulinempfindlichkeit hat und inwieweit sich Tiere von beiden Linien dabei unterscheiden.
Einfluss von Herzinsuffizienz durch Drucküberlastung auf interfibrilläre und subsarkolemmale Mitochondrienfunktion
Im Herzmuskel wurden zwei verschiedene Populationen von Mitochondrien beschrieben. Subsarkolemmale Mitochondrien (SSM) liegen unterhalb des Sarkolemm und interfibrilläre Mitochondrien (IFM) sind zwischen den Muskelfasern lokalisiert. Derzeit werden diese Unterschiede in vielen Untersuchungen ignoriert. Es wird jedoch angenommen, dass die SSM ATP für basale Prozesse und die IFM ATP für den kontraktilen Apparat bereitstellen. Wir vermuten, dass eine Drucküberlastung die beiden Subpopulationen im Herzmuskel unterschiedlich beeinflusst und untersuchen Veränderungen in diesen bei Herzinsuffizienz.
PGC-1α in der Entwicklung einer Herzinsuffizienz
Während der Ausbildung einer Herzinsuffizienz kommt es zu einer temporären Zunahme der Glukoseoxidation und schließlich zu einer eingeschränkten Glukose- und Fettsäureoxidation. Diese metabolischen Veränderungen gehen mit einer verminderten Expression des Transkriptionscoaktivators PGC-1α (Peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1 α) einher. PGC-1 α wird als „Masterregulator“ des kardialen Energiestoffwechsels angesehen, indem es die Expression der Transkriptionsfaktoren für die Fettsäureoxidation, die Atmungskette und die mitochondriale Biogenese reguliert.
Vorrangegangene Studien konnten zeigen, dass PGC-1 α während einer Herzinsuffizienz reduziert ist. Unklar ist bisher ob diese Reduktion zur Ausprägung der Herzinsuffizienz beiträgt. Es wurde ein transgenes Mausmodell entwickelt in dem es möglich ist, durch Gabe eines Aktivators PGC-1 α kardiospezifisch vermehrt zu exprimieren. Dieses Modell wollen wir verwenden um zu untersuchen ob die Aktivierung von PGC-1α die Entstehung einer drucküberlastungsinduzierten Herzinsuffizienz verzögern oder verhindern kann.
Veränderungen der Proteinexpression von Sirtuinen bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie durch Drucküberlastung oder Training
Sirtuine sind Enzyme die ubiquitär vorkommen. Es sind Histondeacetylasen (HDAC), welche acetylierte Lysinreste in Proteinsubstraten wie z. B. Histonproteinen über einen NAD+-abhängigen Mechanismus deacetylieren. In Säugetieren wurden bisher 7 Sirtuine nachgewiesen (SirT1-7), wobei SirT3, 4 und 5 nur im Mitochondrium vorkommen. Die Zuordnung der Sirtuine zu speziellen subzellularen Kompartimenten erlaubt die Vermutung, dass sie spezifische biologische Funktionen durch Deacetylierung von Zielproteinen regulieren können.
Über die Regulation der Sirtuine während verschiedener Erkrankungen ist bisher nur wenig bekannt. In diesem Projekt soll die mRNA- und Proteinexpression verschiedener Sirtuine während einer physiologischen und pathologischen Hypertrophie in Ratten untersucht werden. Wir erhoffen uns daraus Anhaltspunkte für die molekularen Mechanismen die hinter dem Auftreten einer Herzinsuffizienz stehen.
Einfluss einer milden Überexpression von SirT1 auf die Entwicklung einer durch hochkalorische Ernährung verursachten Insulinresistenz
SirT1 ist eine Histondeacetyelase, welche durch Deacetylierung verschiedene Regulationsproteine beeinflusst. Bekannt geworden ist SirT1 als „longevity factor“, mittlerweile wurden jedoch weitere positive Eigenschaften entdeckt, welche SirT1 zu einem interessanten Untersuchungsgegenstand machen. Unter anderem hat SirT1 einen positiven Einfluss auf die Insulinempfindlichkeit, die mitochondriale Biogenese sowie den Glukose- und Fettstoffwechsel.
Eine fettreiche Diät kann zu einem diabetischen Phänotyp und der Ausprägung einer Insulinresistenz führen. Beides sind Risikofaktoren für die Entstehung einer Herzinsuffizienz. Wir wollen in diesem Projekt Tiere untersuchen, die eine hochkalorische Diät erhalten haben und die Wirkung einer milden SirT1-Überexpression auf die Insulinempfindlichkeit charakterisieren.
Die Rolle von PGC-1α in der Entwicklung einer Herzinsuffizienz
Die dauerhafte Erhöhung der Arbeitslast führt über eine Hypertrophie zur Herzinsuffizienz. Hierbei kommt es zur verminderten Fettsäure- und vermehrten Glukoseoxidation, ein vermuteter Kompensationsmechanismus zur effizienteren ATP-Produktion. Die Regelprozesse dieses ¿substrate switching¿ sind bisher nicht bekannt. PGC-1alpha reguliert im normalen Herzen die Expression der Gene der Fettsäureoxidation und der Atmungskette. Obwohl bei der Ausbildung einer Hypertrophie ein erhöhter ATP-Bedarf besteht, kommt es jedoch zu einer verminderten Expression von PGC-1alpha. Es ist daher möglich, dass die verminderte Fettsäureoxidation bei Herzinsuffizienz eine Folge verminderter PGC-1alpha Expression ist. Ein „substrate switching“ wäre dann eine zwangsläufige Konsequenz dieser Fehlregulation und nicht ein strategisch günstiger Anpassungsmechanimus. Die bisher vorgeschlagenen Regulationswege von PGC-1alpha lassen die Zusammenhänge nicht erklären, aber neuerdings beschriebene Signalwege über H11-Kinase-akt und Cyclin T/Cdk9 kommen in Frage. Diese werden bei der Ausbildung einer Hypertrophie und Insuffizienz aktiviert und unterdrücken die Aktivität von PGC-1alpha. Wir vermuten eine wichtige Rolle von PGC-1alpha in der Entwicklung einer Herzinsuffizienz und möchten dessen Regulation überprüfen.
Die Rolle der Kinasen Akt und AMPK in der Regulation der Hypertrophie und mitochondrialen Biogenese
Chronisch erhöhte Nachlast induziert ventrikuläre Hypertrophie und schließlich Herzinsuffizienz. In unserem Rattenmodell mit Drucküberlastung fanden wir zu Beginn der Hypertrophie eine Herabregulation bestimmter Signalwege der mitochondrialen Biogenese mit folgenden Defekten im Energiestoffwechsel. Interessanterweise werden sowohl die Hypertrophie als auch das Zellwachstum u.a. von den Kinasen Akt und AMPK reguliert. Im Allgemeinen stimuliert Akt die Hypertrophie und unterdrückt die mitochondriale Biogenese, während AMPK das Zellwachstum hemmt und die Energiebereitstellung fördert. Im Herzen mit Drucküberlastung ist allerdings über die Rolle der beiden Kinasen noch wenig bekannt. Wir fanden eine chronische Aktivierung von Akt, die zeitlich mit der Herzhypertrophie und der Suppression der mitochondrialen Biogenese eng assoziiert ist.