Promotionsstipendium II/2022

Thema: "Der Einfluss von Hypoxie auf epigenetische Veränderungen in Podozyten"

Zusammenfassung:
In unserer heutigen Gesellschaft gewinnen chronische Nierenerkrankungen (chronic kidney disease, CKD) zunehmend an Bedeutung und stellen ein weltweites Problem mit einer steigenden Prävalenz von über 10 % dar (Hishikawa A et al., 2018). Die Rolle der Epigenetik bei der Pathogenese chronischer Erkrankungen ist dabei in der Forschung noch ein relativ neues Feld, erste Daten der letzten Jahre lassen aber schon deren Wichtigkeit erahnen. Es konnte gezeigt werden, dass chronische Hypoxie ein wichtiger Faktor bei finalem Nierenversagen darstellt (Deshmukh AB et al., 2012), möglicherweise über einen Einfluss verschiedener Faktoren, wie zum Beispiel NIPP1, den nuklearen Inhibitor der Proteinphosphatase 1 (Liebisch M, Bondeva T et al., 2014).
Ziel dieses Projektes ist die weitere Erforschung der Signifikanz epigenetischer Veränderungen bei der Entstehung chronischer Nierenerkrankungen, insbesondere die Rolle von Hypoxie auf Podozytenveränderungen. Es soll untersucht werden, welche Rolle NIPP1 (nuclear inhibitor of protein phosphatase 1) und EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) bei der Ausprägung eines hypoxischen Gedächtnisses in den Podozyten spielen.

Promotionsstipendium II/2022

Thema: "Post-Covid-Syndrom bei Kindern – Phänotypisierung und Biomarker"

Zusammenfassung:
Seit Beginn der SARS-CoV-2-Pandemie im Dezember 2019 haben sich weltweit immer mehr Menschen mit dem neuartigen Virus infiziert. Während in den vergangenen 2 Jahren viele Erkenntnisse im Rahmen der akuten SARS-CoV-2- Infektion gewonnen wurden, zeigt sich nun, dass auch nach Ablauf der akuten Infektion viele Patient*innen unter signifikanten Einschränkungen der
Lebensqualität leiden (Long-Covid-Syndrom/ Post-Covid-19 Syndrom). Charakterisiert wird dieses Syndrom durch eine über die akute Infektion anhaltende Symptomatik. Über konkrete Pathomechanismen ist aktuell noch vieles unklar. Es soll nun an einem Patientenkollektiv von 150 Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren eine genaue Phänotypisierung des Long-Covid Syndroms anhand verschiedener Biomarker erfolgen. Es werden apparative Untersuchungen von´Lunge, Abdomen, Herz und Kreislauf durchgeführt und durch eine große Anzahl an klinischen und paraklinischen Parametern ergänzt. Eine besondere Rolle spielen hier Autoantikörper, die in der Literatur als potentiell krankheitsverursachend diskutiert werden [1]. Die Befunde werden mit den Ergebnissen der statischen (SVA) und dynamischen retinalen Gefäßanalyse (DVA) korreliert, um insbesondere die Theorie zu prüfen, dass eine endotheliale Dysfunktion für spezifische Long-Covid Beschwerden verantwortlich ist.

Promotionsstipendium II/2022

Thema: "Schicksal hippocampaler Stammzellen während der Alzheimer Erkrankung"

Zusammenfassung:
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine der wichtigsten neurodegenerativen Erkrankungen des 21. Jahrhunderts, bei der die kognitiven Funktionen abnehmen. Bis heute sind die therapeutischen Interventionsmöglichkeiten minimal und das Fortschreiten der bereits diagnostizierten Demenz kaum aufzuhalten. Im Hippocampus werden zeitlebens neue Neurone aus neuralen Stammzellen generiert. Diese adulte Neurogenese spielt bei Lern- und Gedächtnisvorgängen eine essentielle Rolle. Während der AD nimmt die Bildung neuer Neurone frühzeitig ab. Im Fokus des vorliegenden Forschungsprojekts stehen die neuralen Stammzellen des Gyrus dentatus und deren Schicksal während der Progression der AD. Die Arbeitsgruppe konnte bisher zeigen, dass durch die Depletion des Chlorid-Kotransporters NKCC1 (Na+K+2Cl- Transporter) spezifisch in den Nestin-positiven Stammzellen eine signifikante Steigerung des Stammzellpools induziert wird. Im Fokus der geplanten Untersuchungen soll der Einfluss der intrazellulären Chloridkonzentration auf das Schicksal der Stammzellen während der Alzheimer Erkrankung stehen. Das Projektvorhaben soll auf den bisherigen Untersuchungen der Arbeitsgruppe aufbauen. Das Forschungsprojekt hat zum Ziel, neue Mechanismen zu verifizieren, die zu einer Abnahme des Stammzellpools führen.

Promotionsstipendium II/2022

Thema: "Untersuchungen zur Wertigkeit verschiedener fetaler Überwachungsmethoden in Schwangerschaften mit Gestationsdiabetes - Extended multimodal assessment in pregnancies with gestational diabetes – EMMAGDM"

Zusammenfassung:
Diabetische Schwangerschaften gehen mit einem erhöhten Risiko für Beeinträchtigungen der Feten und Neugeborenen einher. Diabetes in der Schwangerschaft ist dabei mit einer erhöhten Rate fetaler kardialer Alterationen (z.B. ventrikuläre Hypertrophie, abnorme Herzfunktion) verbunden, deren Gründe bisher nicht vollständig verstanden sind. Die mütterliche Stoffwechselsituation kann dabei Einfluss auf den fetalen kardialen Phänotyp haben. Feten mit einer Herzfunktionsstörung sind für perinatale Komplikationen bis hin zum perinatalen Versterben prädisponiert. Die fetale kardiale Funktion lässt sich unter anderem durch zwei Eigenschaften beschreiben: die Herzfrequenzvariabilität, die auch Rückschlüsse auf den autonomen Zustand ermöglicht und die Herzzeitintervalle, die z.B. mit einer Myokardhypertrophie assoziiert sind. Eine erweiterte multimodale Untersuchung mit Schwerpunkt auf additiven Methoden der fetalen Herzüberwachung kann nicht nur zum Verständnis der fetalen kardialen Dysfunktion bei Schwangerschaftsdiabetes beitragen, sondern auch, ergänzend zum normalen Routinescreening, potentiell gefährdete Feten frühzeitig identifizieren. Dies könnte sich zukünftig auf das Geburtsmanagement (Entbindungszeitpunkt) auswirken.

Promotionsstipendien II/2022

Thema: "Charakterisierung eines Hat1-Knockin-Mausmodells hinsichtlich Entwicklung, vorschneller Alterung und Tumordisposition"

Zusammenfassung:
Bei einer Patientin mit Early-Onset Dystonie, Mikrozephalie und mentaler Retardierung wurde mittels Exomsequenzierung die homozygote Variante p.M313V im Histonacetyltransferase 1 (HAT1)-Gen identifiziert. Die physiologische Bedeutung der menschlichen HAT1 ist bisher noch weitestgehend ungeklärt. Fibroblasten der Patientin zeigten eine Störung der DNAReparatur
sowie einen G2/M-Zellzyklusarrest, wie es auch bereits für Fibroblasten von Hat1-Knockout-Mäusen beschrieben worden ist. Um die Pathogenität der bei unserer Patientin nachgewiesenen Variante sicher einschätzen zu können, wurde eine Knockin (KI)-Mauslinie mit der Mutation p.M313V generiert. Im Rahmen meiner Doktorarbeit sollen die Auswirkungen der p.M313V Variante auf die embryonale Entwicklung des Organismus, die Alterung der Organe und die Tumorentstehung untersucht werden.

Promotionsstipendium II/2022

Thema: "Die Rolle von Cyclin D2 für die Proliferation und Zellzyklusregulation von hippocampaler Stammzellen in der adulten Neurogenese in konditionalen iD2KOGLAST-Mäusen"

Zusammenfassung:
Generierung neuer Nervenzellen aus adulten neuronalen Stammzellen (aNSC) in der Subgranulärzone des Gyrus dentatus und deren Integration in bestehende neuronale Netzwerke1-4. Die AHN ist essenziell für die hippocampale Informationsverarbeitung und die kontinuierliche Anpassung an wechselnde Umweltansprüche2, 5, 6. Veränderungen der AHN sind mit neurologischen und psychiatrischen Krankheiten (z. B. Depressionen, Alzheimer, oder Parkinson) und der kognitiven Alterung assoziiert7-9. Da Störungen der AHN vielfältige Folgen haben können, ist ein Verständnis der zugrundeliegenden Regulationsmechanismen
essenziell. Die Regulation der AHN erfolgt u.a. auf Ebene des Zellzyklusses (CC) durch die DCycline10. Wie Vorarbeiten (VA) unserer AG andeuten, ist besonders Cyclin D2 wesentlich für die lebenslange AHN. Dieses Projekt soll unsere Kenntnisse zur Rolle von Cyclin D2 für die AHN erweitern. Der Fokus des beantragten Teilprojekts liegt auf der Proliferation und den Zellzyklusaustritt bzw. Wiedereintritt von aNSCs.

Promotionsstipendium II/2022

Thema: "Untersuchung der Wirkung kurzkettiger Fettsäuren auf periphere Immunzellen als potenzielle
Vektoren bei Blutstrominfektionen mit Staphylococcus aureus."

Zusammenfassung:
Staphylococcus aureus (S. aureus) ist als Erreger von Infektionen mit teils schweren Verläufen bis hin zur Sepsis bekannt. Chronische und rezidivierende Infektionen stellen eine therapeutische Herausforderung dar, da Antibiotikatherapien oftmals nur begrenzt effektiv sind. Hierbei könnte ein spezieller Phänotyp, der Small-colony-variant (SCV)-Phänotyp von S. aureus, der in Granulozyten und Monozyten intrazellulär nachgewiesen werden konnte, eine wichtige Rolle in der Umgehung der antimikrobiellen Infektabwehr spielen. Ich werde der Frage nachgehen, ob infizierte periphere Immunzellen als Vehikel für die systemische Ausbreitung des Erregers ausgenutzt werden. Dabei wird im Leber-On-Chip-Modell die Übertragung des Erregers auf unterschiedliche Zelltypen, u.a. Makrophagen untersucht. Gerade die intrazelluläre Persistenz in Makrophagen scheint einen Phänotypwechsel hin zu SCVs zu begünstigen. Weiterhin werde ich den Effekt kurzkettiger Fettsäuren (SCFAs) auf die Verminderung der bakteriellen Last untersuchen. SCFAs werden pleiotrope immunmodulatorische Effekte zugesprochen, deren Effektorzellen v.a. Immunzellen wie bspw. Makrophagen sind. Die Untersuchungen sollen zu einem besseren Verständnis der Wirt- Pathogen-Interaktion im Rahmen der systemischen Ausbreitung von S. aureus beitragen.

Promotionsstipendium II/2022

Thema: "HypnoStress - can stress reactivity be reduced, and stress recovery be improved by using posthypnotic safety suggestions?"

Zusammenfassung:
Stress is an inherent part of the fast-paced lifestyle of the Western world. Thus, it does not surprise that our society is increasingly afflicted with stress-associated cardiovascular, autoimmune, metabolic, and psychiatric disorders. In light of the extensive shortage of therapy places, there is a great need for time-efficient, cost-effective, and accessible preventions to protect society from the damaging effects of stress. Hypnosis is a promising and powerful tool, showing high effectiveness in reducing anxiety and arousal, both of which are influential components of the stress response. In the current study, we subjected healthy participants to a standardized psychosocial stress paradigm in a two-group experimental design (N=30 per group). Before undergoing stress, participants took part in a short hypnotic intervention where they are suggested to feel safe. The feeling of safety was associated during hypnosis with a post-hypnotic trigger that elicits the feeling of safety outside the hypnotic state. The experimental group used this posthypnotic trigger during the standardized stress paradigm, the control group did not. In the context of my thesis, I plan to determine the effects of the post-hypnotic trigger on the self-reported, sympathetic and parasympathetic stress response. Next to stress reactivity, I will focus on stress recovery, which is considered especially salient in the development of stress-associated disease.

Promotionsstipendium II/2022

Thema: "Untersuchung der Barriereeffekte von fäkalem Mikrobiomfiltrat von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in gut-on-chip-Modellen"

Zusammenfassung:
Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) weisen eine intestinale Barrierestörung auf, welche zu einer erhöhten Permeabilität des Epithels für mikrobielle Antigene führt. Um den Einfluss des bei CED veränderten Darmmikrobioms auf die Darmbarriere zu überprüfen, wird aus dem Spenderstuhl von CED-Patienten oder gesunden Kontrollpersonen steriles fäkales Mikrobiomfiltrat (FMF) hergestellt und dessen Effekte in dreidimensionalen, immunkompetenten „gut-on-chip- Modellen“ untersucht. In diesem Modell wird der menschliche Darm in einem durch eine semipermeable Membran getrennten Zweikammer-Plastikchip mit einer Endothel- und einer Epithelzellseite nachgebildet. Beide Kompartimente werden physiologisch perfundiert und auf der epithelialen Seite mit FMF von CED-Patienten über 72 Stunden stimuliert. Mithilfe von Zytokinmessungen auf epi- und endothelialer Seite, Immunfluoreszenz(IF)-Mikroskopie und Permeabilitäts-Assay soll das Ausmaß der Schädigung, ausgelöst durch das FMF von CEDPatienten, untersucht werden. In diesem Zusammenhang soll insbesondere der Einfluss eines potentiell protektiv-wirkenden Metaboliten im Stuhl (Lithocholsäure) sowie der Einfluss von im Stuhl vorhandenem proinflammatorischen Interleukin-1β speziell charakterisiert werden.

Promotionsstipendium II/2022

Thema: "Beschreibung der endothelialen Funktion bei Patienten im Verlauf einer Long-COVID Erkrankung mittels dynamischer retinaler Gefäßanalyse (DVA)."

Zusammenfassung: 
Die seit Ende 2019 neuartig aufgetretene SARS-CoV-2 Infektion ist eine schwerwiegende Erkrankung des Respirationstraktes mit systemischer Beteiligung. Immer wieder werden neue Erkenntnisse über COVID-19 publiziert, die sich besonders mit dem Verlauf und der Therapie auseinandersetzen. Dennoch fehlt es nach wie vor an starken Prädiktoren, die einen anhaltenden Krankheitsverlauf vorhersagen. Diese gewinnen zunehmend an Bedeutung, da sich bei vielen Patienten ein prolongierter Verlauf mit einer persistierenden Symptomatik über die Akutinfektion hinaus (Long-COVID) zeigt. Betroffene Patienten geben häufig verminderte Belastbarkeit, Atembeschwerden sowie kognitive Einschränkungen an. Der Mechanismus der
pathophysiologischen Veränderung ist noch unklar, u.a. werden mikroembolische Prozesse und direkte postentzündliche Auswirkungen in den Endothelien diskutiert. Mit Hilfe der statischen (SVA) und dynamischen Gefäßanalyse (DVA), die die Gefäßweite am Augenhintergrund misst und über Provokationsmechanismen ihre Funktion bestimmen kann,
soll evaluiert werden, ob sich die Messung zur Risikobeurteilung von anhaltenden Krankheitsverläufen prädiktiv verwenden lässt. Zudem ist offen, ob eine eingeschränkte Gefäßregulation mit einer subjektiv empfundenen Beschwerdesymptomatik korreliert.

Promotionsstipendium II/2022

Thema: "Resting state connectivity analyses in Long-COVID patients"

Zusammenfassung:
Nach Ausbruch der SARS-CoV-2-Pandemie zeigt sich mit steigenden Infektions- und Patient*innenzahlen, dass es zu bleibenden körperlichen Symptomen wie verminderter Belastbarkeit, Kurzatmigkeit und Muskelschmerzen nach durchgemachter Infektion kam. Mit Fortschreiten der Pandemie wurde aber auch klar, dass vermehrt Patient*innen an neuropsychiatrischen Symptomen wie Fatigue, Schwindel und Kopfschmerz, oft noch Monate nach der akuten Infektion, leiden.
Zunächst wurde von einer rein funktionellen Genese der Beschwerden ausgegangen. Im Verlauf zeigten sich aber Hinweise auf hirnstrukturelle und inflammatorische Veränderungen bei Long-COVID Patient*innen als mögliches Genese der neuropsychiatrischen Symptome.
Im vorliegenden Projekt soll untersucht werden, ob die neuropsychiatrische Folgesymptomatik bei Long-COVID Patient*innen mit Auffälligkeiten der Konnektivität zwischen Arealen des limbischen Systems (involviert in Emotionsverarbeitung) im resting-state-fMRI assoziiert sind oder sich solche auch bei gesunden COVID-19 Genesenen finden.

Promotionsstipendium II/2022

Thema: "Modulation der Aktivität von funktionell und prognostisch relevanten Phosphatasen zur Resistenzüberwindung bei der akuten myeloischen Leukämie"

Zusammenfassung:
Die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) basiert einerseits auf einer epigenetischen Therapie in Kombination mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax. Zudem können Patienten mit aktivierenden Mutationen der FMS-like tyrosine kinase (FLT3) mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Gilteritinib therapiert werden. Eine primäre oder sekundäre Resistenz gegenüber Venetoclax kann z.B. durch Mutationen von PTPN11-Mutationen entstehen. Derartige onkogene Mutationen von PTPN11 können entweder biologisch relevante Signalwege (z.B. STAT5) konstitutiv verstärken oder mittels Expressionssteigerung antiapoptotischer Proteine (z.B. MCL-1) zur Therapieresistenz betragen. Zudem ist die Aktivität der Phosphatase PP2A (Tumorsuppressor) in der Mehrheit AML-Zellen vermindert, was eine unzureichende Inhibition onkogener Signalwege zur Folge hat. Die Aktivität wichtiger PP2AKomplexe kann durch zielgerichtete Aktivatoren wieder hergestellt werden. Es soll in etablierten AML-Zellmodellen analysiert werden, wie das Therapieansprechen gegenüber Venetoclax oder Gilteritinib von der Aktivität von PP2A bzw. PTPN11 abhängig ist und durch Modulation der jeweiligen Phosphataseaktivität verbessert werden kann. Die molekulare Charakterisierung der Therapieresistenz kann dazu beitragen, neue Behandlungsstrategien für AML-Patienten zu entwickeln.

Promotionsstipendium II/2022

Thema: "„Modulation der Immunreaktion bei Infektionen mit C. albicans durch kurzkettige Fettsäuren in einem Model der chronischen Darmentzündung"

Zusammenfassung:
Der Einfluss des Mikrobioms auf die Gesundheit des Menschen ist seit langem Gegenstand intensiver Untersuchungen. Insbesondere die Rolle kurzkettiger Fettsäuren (short-chain fatty acids, SCFAs), die durch Fermentierungsprozesse kommensaler Bakterien aus unverdaulichen Kohlenhydraten entstehen und deren Einfluss auf die Regulation des Immunsystems ist, sind verstärkt in das Interesse der Entzündungs- und Infektionsforschung gerückt. SCFAs besitzen aufgrund ihrer antiinflammatorischen Wirkung protektive Eigenschaften und erhöhen beispielsweise die Membranintegrität des Darmepithels und verhindern so möglicherweise die Translokation von Erregern aus dem Mikrobiom in die Blutzirkulation des Patienten. Somit bieten sie daher ein potenzielles therapeutisches Potential bei der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) und damit assoziierter Candidosen. In diesem Projekt soll der Einfluss von Acetat, Propionat und Butyrat auf die Barrierefunktion und die Immunregulation in einem kürzlich etablierten „CED Darm-
on-Chip-Modell“ untersucht werden.

Promotionsstipendien II/2022

Thema: "Behandlung von Melanomzellen durch BRADF/MEK-Inhibitoren im CAM-Assay"

Zusammenfassung:
Omne initium difficile est. Dies trifft für mich persönlich auch auf den Beginn des wissenschaftlichen Arbeitens in der Medizin zu. Für mich bedeutet das Promotionskolleg JSAM durch das strukturierte Promotionsprogramm die Möglichkein, ein fundiertes wissenschaftliches Arbeiten zu erlernen und so einen ersten Grundstein für eine spätere akademische Karriere zu setzen. Bereits in meiner Schulzeit durfte ich zum ersten Mal den Hauch von Forschungsluft während der mehrmaligen Teilnahmen an „Jugend-forscht", verbunden mit einer Platzierung auf Landesebene, sammeln. Dieses damals noch breite naturwissenschaftliche Interesse hatte sich später auf den Life-Science Bereich konkretisiert. Nach dem Abitur hat schließlich der Wunsch nach einer möglichsten Kombination von experimentellem Arbeiten und der unmittelbaren Tätigkeit am Patienten, zu einer Entscheidung für ein Medizinstudium und gegen ein rein naturwissenschaftliches Fach geführt. Berührungspunkte in den ersten Semestern mit Neuroanatomie und Neurophysiologie, zusammen mit erster Laborerfahrung wie histologischer Aufarbeitung und einfachen immunhistologischen Techniken an humanen sowie murinen ZNS-Präparaten am Institut für Anatomie II durch ein Wahlfach, führten zu einem ersten, richtungsweisenden Interesse hin zu den „Neuro-Fächern". Später, mit Beginn des 2. Studienabschnitts, begann das Sammeln erster klinischer Erfahrung, wobei ich Famulaturen und Praktika gemäß meinen Interessen schwerpunktmäßig in den Bereichen der Neurologie und Neurochirurgie sammelte. Hier wurde mir zum ersten Mal auch der wichtige Aspekt der Altersassoziation vieler, in erster Linie degenerativer u. maligner Krankheitsbilder, sowie das hohe Patientenaufkommen geriatrischer Patienten in diesen Fachdisziplinen klar. Mit dem Bewusstsein einer in Zukunft weiter alternden Gesellschaft und dem damit zunehmenden Anteils altersassoziierter ZNS-Erkrankungen in meinen favorisierten Fachgebieten erscheint ein wissenschaftliches Projekt, welches mein Wunschfach und Altersmedizin verknüpft, nur sinnvoll. Daher mein Interesse gerade für dieses JSAM-Projekt über die Etablierung des CAM-Assays als Modell für MBMs (melanoma brain metastases). Die Häufigkeit von MBMs zusammen mit dem deutlichen Anstieg der lnzidenz im Alter zeigt die klinische Relevanz des Projekts auf. Bisweilen scheitern gängige Therapieschemata, gleichzeitig sind operative Resektion und nebenwirkungsreiche zytotoxische Chemotherapeutika bei vielen geriatrischen und multimorbiden Patienten äußerst risikobehaftet. Vielversprechend scheinen in den letzten Jahren entwickelte, zielgerichtete Systemtherapeutika wie BRAF u. MEK-lnhibitoren sowie Immuncheckpoint-Inhibitoren. Die Etablierung des CAM-Assays als Modell für MBMs könnte ein wertvoller Beitrag zur Erforschung und Erprobung solcher neuartigen Wirkstoffe, insbesondere in Bezug auf die Neoangionese, liefern und Grundlage von theoretisch individualisierbaren Behandlungsstrategien, insbesondere bei älteren und nicht mehr jeder Therapie zugänglichen Patienten sein. Neben dem Erwerb von fundierten Kenntnissen über die für mein Projekt notwendige Methoden spricht mich insbesondere die Möglichkeit des Austausches mit anderen Nachwuchswissenschaftlern an, um so einen tieferen Einblick in die universitäre „Forschungsgemeinde" zu gewinnen. Ich bin mir über die Herausforderungen des wissenschaftlich-experimentellen Arbeitens bewusst, sehe dies jedoch als Möglichkeit, sowohl in beruflicher als auch in persönlicher Weise weiter zu wachsen.

Promotionsstipendien II/2022

Thema: "Antineoplastische Wirkungen von Inhibitoren der Ribonukleotidreduktase in Kombination mit PARP1- oder PLK4-Inhibitoren in Ewing-Sarkomzellen"

Zusammenfassung:
Das Ewing-Sarkom ist der zweithäufigste maligne Knochentumor im Kindes- und Jugendalter. Insbesondere bei Patienten im metastasierten Stadium besteht mit einer 5-JahresÜberlebensrate von nur 30% eine sehr schlechte Prognose. In den letzten zwei Jahrzehnten stagnierte die Optimierung des Behandlungsprotokolls, sodass die Notwendigkeit besteht,
neue Behandlungsansätze zu etablieren. Vielversprechend erscheint die Behandlung mit Ribonukleotidreduktase(RNR)-Inhibitoren, welche zur Störung der DNA-Replikation führt. Da sich hierbei jedoch zügig Resistenzen entwickeln, möchte ich potentiell synergistisch wirkende Kombinationspartner prüfen. Als aussichtsreichen Ansatzpunkt sehe ich die Hemmung der
Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1 (PARP1), welche eine wichtige Rolle in der DNA-Reparatur spielt. Durch Hemmung der DNA-Reparatur kommt es in Ewing-Sarkomzellen zur synthetischen Letalität. Da die Monotherapie mit PARP-Inhibitoren in klinischen Studien jedoch keine Remission zeigte, erachte ich eine Kombination mit RNR-Inhibitoren als sinnvoll. Eine weitere vielversprechende Option ist die Kombination mit Inhibitoren der PLK4, einem an der Zentriolenduplikation beteiligten Enzym. Ich erhoffe mir durch die Kombination eine synergistische Wirkung auf die Apoptose-Induktion und die Reduktion des Tumorwachstums.