Klinik für Innere Medizin II
Promotionsstipendien II/2019
Thema: "Prävalenz und Kinetik von BCR-ABL-mutierten Subklonen bei der chronischen myeloischen Leukämie unter Dasatinib- und Asciminib-Therapie"
Zusammenfassung:
Die chronische myeloische Leukämie (CML) stellt eine Modellerkrankung für Diagnostik und Therapie neoplastischer Erkrankungen dar. Die Identifikation der zytogenetischen Aberration (Philadelphia-Chromosom) mit Entstehung des BCR-ABL-Fusionsgens ermöglichten die Entwicklung der selektiven BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) (z.B. Imatinib, Glivec®). Die häufigste Ursache für Therapieresistenzen stellen Punktmutationen im Bereich der BCR-ABL-Tyrosinkinase-Domäne dar. In Voruntersuchungen der Arbeitsgruppe konnte eine hohe Prävalenz an BCR-ABL mutierten Subklonen in CML-Patienten unter Nilotinib-Therapie identifiziert werden, die mit herkömmlichen Analysemethoden (z.B. Sanger-Sequenzierung) nicht nachweisbar sind. Im Rahmen des Forschungsprojekts soll die Prävalenz und Kinetik von BCR-ABL mutierten Suklonen an CML-Patienten unter Dasatinib- und Asciminib-Therapie mittels einer Next-Generation-Sequencing-Methode untersucht werden. Asciminib, ein neuer TKI der 4. Generation, hemmt im Gegensatz zu den bisherigen TKI nicht im Bereich der ATP-Bindungsstelle sondern innerhalb der Myristyl-Bindungsstelle und führt so zu einer Autoinhibition des BCR-ABL-Proteins. Es werden 60 CML-Patientenproben (Dasatinib, n=50; Asciminib n=10) vom Zeitpunkt der Diagnose bis zu 2 Jahren Therapiedauer in 3-monatlichen Abständen genetisch untersucht und mit dem molekularen Ansprechen korreliert. Die Kenntnis über die klinische Bedeutung von BCR-ABL mutierten Subklonen könnte für zukünftige klinische Studien, insbesondere auch für Absetzstudien, von wichtiger Bedeutung sein.