Promotionsstipendien I/2020

Thema: "Lokale Untersuchung des Einflusses unterschiedlicher Ernährungsformen bei parodontaler Infektion auf den
alveolären Knochenstoffwechsel im Altersvergleich"

Zusammenfassung:

Das vorliegende Forschungsprojekt befasst sich mit den lokalen Auswirkungen unterschiedlicher Ernährungsformen auf den parodontalen Inflammationsstatus im Altersvergleich. In diesem Rahmen sollen die lokalen Veränderungen des parodontalen Stoffwechsels und des zellulären Entzündungsstatus der Gingiva unter Einfluss der beiden am häufigsten in unserer Ernährung vorkommenden Fettsäuren Palmitinsäure und Ölsäure lokal in vivo und weiterführend auf molekularer Ebene in vitro analysiert werden. Dabei liegt der Fokus auf altersassoziierten histomorphometrischen und zellulären Veränderungen. In diesem Zusammenhang und in Anlehnung an die bisherigen Arbeiten der Forschungsgruppe soll in einem Tierversuch getestet werden, ob sich bei gleicher Kalorienaufnahme die Ölsäure im Vergleich zur Palmitinsäure positiv auf den Krankheitsverlauf einer parodontalen Infektion bei alten und jungen Mäusen im oralen Bereich auswirkt. Im Hinblick auf einen steigenden Behandlungsbedarf parodontaler Erkankungen vor allem bei älteren Patienten, sollen diese Untersuchungen zum besseren Verständnis der Auswirkungen der Ernährungsform auf den Krankheitsverlauf einer Parodontitis beitragen.

Promotionsstipendien II/2020

Thema: " Studying the role of the mitochondrial electron transport chain in the rat heart challenged by ischemia-reperfusion (I/R) using alternative oxidase (AOX)"

Zusammenfassung:

Cardiovascular diseases (CVD) are a major socio-economic burden and leading cause of morbidity and mortality on a global scale. The etiology is most commonly based on ischemia-reperfusion (I/R) injuries attributed to stress signals arising from an impaired mitochondrial electron transport chain (ETC), which are specifically induced during the reperfusion phase. Mitochondrial stress signals include redox imbalance, metabolic stalling, ATP depletion and excessive production of reactive oxygen species (ROS). The latter are thought to specifically trigger cardiac contractile dysfunction. Alternative oxidase (AOX) is a respiratory enzyme, absent in mammals, that accepts electrons from a reduced quinone pool when the ETC is blocked thereby restoring electron flux and metabolism, and blunting ROS production. In principle, AOX may thus be considered a natural rescue mechanism from respiratory stress. Preliminary data from our lab, however, show contractile deterioration of the post-ischemic mouse AOX heart, thereby questioning current concepts. Using isolated, perfused rat hearts expressing AOX, this study aims to decipher the consequences of mitochondrial respiratory impairment and ROS production on cardiac metabolism and contractility.

Promotionsstipendien I/2020

Thema: "Altersabhängige systemische Untersuchung des Einflusses spezieller Fettsäuren auf
Inflammation und Knochenstoffwechsel bei Parodontitis im Mausmodell"

Zusammenfassung:
Im Rahmen des Forschungsprojektes soll der Einfluss der Ernährung auf den systemischen Knochenstoffwechsel und die basale Inflammation bei einer parodontalen Erkrankung in Mäusen eruiert werden. Dabei werden die beiden am häufigsten in der westlichen Ernährung vorkommenden Fettsäuren Palmitin- (PA) und Ölsäure (OA) untersucht. Es hat sich bereits gezeigt, dass PA durch sein proinflammatorisches Potential einen negativen Einfluss auf die systemische Knochenhomöostase hat. Da mit einer Prävalenz der Parodontitis von über 90% in erster Linie die Altersgruppe über 75 Jahren betroffen ist, sollen zusätzlich potentielle Einflüsse des Alters entschlüsselt werden. Dafür werden Mäuse (n=72) in zwei Altersgruppen (jung (4 W) vs. alt (>72 W)) mit PA oder OA angereicherten Hochfettdiäten (HFD) bzw. einer Normaldiät gefüttert und oral infiziert. Die akuten systemischen Effekte der Ernährung in Abhängigkeit von Alter und Infektion werden über die Analyse von Serummarkern der Inflammation und des Knochenmetabolismus analysiert. Über immunhistochemische Färbungen von Femuren werden die trabekuläre und kortikale Knochenarchitektur quantifiziert und somit Auswirkungen auf die Knochenstruktur detektiert. Des Weiteren wird das davon beeinflusste zelluläre Zusammenspiel von Osteoklasten und Osteoblasten aus dem Femur in isolierten Primärzellkulturen untersucht.

Promotionsstipendien I/2020

Thema: "Untersuchung der AML-Subtyp-spezifischen Reaktionen auf Retinoide in Kombination mit epigenetischen Inhibitoren"

Zusammenfassung:
Nach dem aktuellen Stand der Forschung ist von der Akuten myeloischen Leukamie (AML) nur ein Subtyp, die Akute Promyelozyten-Leukamie (APL), durch Differenzierungstherapie mittels All-trans- Retinsaure (ATRA) heilbar. Andere Subtypen der AML reagieren nicht auf die Therapie mit ATRA, obwohl deren Retinsäurerezeptoren (RAR) nicht mutiert sind. Ein Grund dafur ist wahrscheinlich eine abnorme Aktivität epigenetischer Modifikatoren, welche die genregulatorischen Effekte der RAR verhindern. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe um Dr. Schenk zeigten, dass eine kombinierte Behandlung mit Inhibitoren der epigenetischen Enzyme LSD1 und GCN5 zu einer Resensibilisierung von AMLZellen gegenüber ATRA führte. Ziel dieser Arbeit ist es aufzuklären, welche zytogenetischen, mutations- und genexpressionsspezifischen Merkmale verschiedener AML-Subtypen dem Ansprechen auf eine Behandlung mit epigenetischen Inhibitoren und ATRA zugrunde liegen, um molekulare Signaturen zu identifizieren, die eine prodifferenzierende Reaktion vorhersagen können. Des Weiteren soll untersucht werden, ob sich die Effektivität der Behandlung durch die Verwendung des RARα-spezifischen Agonisten Tamibaroten anstelle des Pan-RAR-Agonisten ATRA noch verbessern lässt.

Promotionsstipendien I/2020

Thema: "Der NADH-Spiegel als Indikator für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz"

Zusammenfassung:
Herzinsuffizienz ist eine der Haupttodesursachen in Deutschland. Durch den demografischen Wandel hin zu einer alternden Bevölkerung nimmt besonders die Prävalenz von altersbedingten Krankheiten, wie Herzinsuffizienz, zu. Derzeit gibt es keine Therapien eine Herzinsuffizienz zu kurieren, eine frühe Diagnose ist daher essenziell. Herzfunktion und Substratstoffwechsel sind unmittelbar miteinander verbunden. NADH als wichtiges Intermediat im Substratstoffwechsel zeigt dabei Veränderungen an und reguliert gleichzeitig die Aktivität von Sirtuinen, die den Stoffwechsel mit der Genregulation verbinden. In meiner Promotionsarbeit soll daher erforscht werden, wie sich NADH-Spiegel in der Entwicklung einer Herzinsuffizienz verändern. Damit kann die Diagnose der Herzinsuffizienz möglicherweise erleichtert und es können Ansatzpunkte für metabolische Therapien gefunden werden.

Promotionsstipendien I/2020

Thema: "Wirkung von cGMPS-Derivaten auf HCN-Kanäle"

Zusammenfassung:
Retinitis Pigmentosa (RP) ist eine Netzhauterkrankung, bei der ein progressiver Stäbchenund Zapfenverlust stattfindet. Ursächlich dafür kann ein Funktionsverlust der cGMPPhosphodiesterase 6 sein, welcher durch eine übermäßige cGMP-Akkumulation zur pathologischen Daueröffnung der CNG-Kanäle und zur Überaktivität der Proteinkinase G (PKG) in den Photorezeptorzellen führt. Ein potentieller Therapieansatz ist der Einsatz von antagonistischen cGMPS-Derivaten. Da auch eine Beteiligung der HCN-Kanäle an der Pathogenese von Retinitis pigmentosa diskutiert wird, soll in diesem Projekt die Wirkung verschiedener cGMPS-Derivate auf HCN2-Kanäle untersucht werden. Dafür wird die Patch- Clamp-Technik an Oozyten des südafrikanischen Krallenfrosches als heterologem Expressionssystem zur Anwendung kommen. Ziel ist hierbei, durch Erkenntnisse über das Aktivierungsverhalten der HCN-Kanäle die Entwicklung pharmakologischer cGMPS-Derivate zu optimieren. Dabei soll für eine Reihe von cGMPS-Derivaten, deren Wirksamkeit an HCN2 bereits belegt ist, eine genauere Analyse des HCN2-Schaltverhalten durchgeführt werden. Dazu werden die Parameter Effizienz, Potenz und Aktivierungskinetik bestimmt und der Einfluss der einzelnen cGMP-Substituenten auf diese Parameter untersucht.

Promotionsstipendien I/2020

Thema: "Wirksamkeit von physiotherapeutischen Behandlungsmethoden auf die thorakolumbale Faszie"

Zusammenfassung:
Krankheiten des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes sind die führenden Hauptdiagnosen der aus Vorsorge- oder Rehabilitationseinrichtung entlassenen vollstationären Patientinnen und Patienten im Jahr 2017. Sie betrifft alle Altersgruppen, aber mit 37,3% ist der Altersdurchschnitt der 65-85-jährigen am häufigsten betroffen. [1] Der inbegriffene Rückenschmerz stellt somit eine hohe ökonomische Relevanz in unserem Gesundheitswesen dar.
Ziel der Studie ist es, physikalische Therapien in ihrer Wirksamkeit mit einander zu vergleichen, um die Behandlung einer schmerzhaften thorakolumbalen Rückenfaszie zu optimieren. Insgesamt werden 75 Patienten kontrolliert, randomisiert und offen in drei parallellaufende Gruppen eingeteilt. Eingeschlossen sind Patienten mit chronisch-rezidivierenden, nicht-spezifischen thorakolumbalen Rückenschmerzen, welche mittels verschiedener physiotherapeutischer Methoden behandelt und anschließend untersucht werden. Es handelt sich dabei um die Elektrotherapie durch den Ultrareizstrom nach Träbert und Bewegungsübungen mit der Faszienrolle. Primär wird die Effektivität der Anwendungen mit Hilfe des Funktionsfragebogens Hannover „FFbH-R", des Gesundheitsfragebogens „SF12" und der Visuellen Analogskala „VAS" erfasst. Nach der Datenerhebung, werden die einzelnen Interventionen jeweils untereinander und der Kontrollgruppe gesondert gegenübergestellt.

Promotionsstipendien I/2020

Thema: "Phänotypische Charakterisierung von CD44(+)-Subkulturen meningealen Ursprungs“

Zusammenfassung:

Promotionsstipendien I/2020

Thema: "Generierung von patienten-spezifischen-Kardiomyozyten abgeleitet aus humanen induzierten Stammzellen"

Zusammenfassung:
Die Möglichkeit aus adulten humanen Zellen induzierte Stammzellen (iPS-Zellen) zu gewinnen, hat unzählige neue Möglichkeiten n verschiedensten Bereichen der medizinischen Forschung ermöglicht. Besonders in der molekularen Kardiologie werden iPS-Zellen zur Simulation verschiedenster kardiologischer Krankheitsbilder verwendet, allen voran Kardiomyopathien, wie die Lamin A/C- assoziierte dilatative Kardiomyopathie, oder Herzrhythmusstörungen, wie das Long-QT-Syndrom. Grundsätzlich können dabei alle kernhaltigen Zellen zu iPS-Zellen dedifferenziert werden. Am häufigsten werden dafür Fibroblasten der Haut, Keratinozyten aus Haarfolikeln oder mononukleäre Zellen des peripheren Blutes verwendet. Dabei stellt die Blutentnahme zur Gewinnung von eripherem Blut die patientenschonendere und kostengünstigere Methode im Vergleich zur Hautbiopsie dar. Im Rahmen dieses Projektes sollen patientenspezifische iPS-Zelllinien und davon abgeleitete Kardiomyozyten bei hereditären Kardiomyopathie-Patienten aus peripherem Blut gewonnen werden, umso die in-vitro-Simulierung der zugrundeliegenden Krankheitsmechanismen am Universitätsklinikum Jena zu ermöglichen.

Promotionsstipendien I/2020

Thema: " The effect of age and fitness on the expression of inflammation and remodeling markers in rat Achilles tendons"

Zusammenfassung:
The pathogenesis of tendinopathy is not well understood for now. Inflammation and degeneration seem to be involved in the process, which is favored by an interaction of extrinsic and intrinsic factors. Previously, my working group discovered the important role of age and fitness on extracellular matrix proteins in a rat model artificially selected for running capacity. This study was the first one using an animal model with activity related health impairments without genetic modifications. These rats differ significantly in their intrinsic running capacity, body weight and life expectancy. Therefore, investigating inflammation and remodeling markers in this model will be of special interest. In my project, I will apply rat tendons to different experiments in vitro to evaluate the effect of fitness and age on the expression of inflammation and remodeling markers. qRT-PCR will be the main method to quantify the gene expression. To study histopathological changes, microscopy and immunohistochemistry will be used. To address overuse as a predisposing factor for tendinopathy, tendon cells will be exposed to defined mechanical loading in vitro and alteration in gene expression will be studied.

Promotionsstipendien I/2020

Thema: "Bedeutung der Glukokortikoidrezeptoren (GR) auf der Mikroglia für das Schlaganfall-Outcome"

Zusammenfassung

Promotionsstipendien I/2020

Thema: " Einfluss von Hämabbauprodukten auf die neurovaskuläre Reaktion und die Morphologie zerebraler Gefäße im Maus- und Rattenmodell."

Zusammenfassung:
Die Subarachnoidalblutung (SAB) ist ein neurochirurgischer Notfall, der sich zumeist mit dem Leitsymptom des akut einsetzenden Vernichtungskopfschmerzes präsentiert. Ursache ist in 80% der Fälle die Ruptur eines zerebralen Aneurysmas mit Hämorrhagie in die basalen Zisternen des Subarachnoidalraumes. Die häufigste und oft schwerwiegende Komplikation der SAB ist der zerebrale Vasospasmus, welcher mit verzögerten zerebralen Ischämien sowie neurologischen Defiziten einhergehen kann. Seine Pathogenese ist multimodal und bisher nur unzureichend verstanden. Bisherige Forschungsergebnisse sehen die infolge der Blutung entstehenden oxidativen Abbauprodukte des Hämoglobins, sogenannte Hämabbauprodukte (HDPs), als Ursache des Vasospasmus. In Mausmodellen konnte in Abhängigkeit der Expression des BKCa-Kalium-Kanals ein vasokonstriktorisches Potenzial von HDPs in vitro sowie in vivo nachgewiesen werden. Zum besseren Verständnis der Rolle von Hämabbauprodukten und der BKCa-Kanäle am Pathomechanismus des Vasospasmus sollen die in den ersten beiden Teilprojekten geplanten Untersuchungen der neurovaskulären Reaktion im akuten Hirnschnittmodell der Maus beitragen. Neben diesen funktionellen Messungen soll in einem dritten Teilprojekt der Frage nachgegangen werden, inwiefern HDPs einen Umbau der Gefäßwand zerebraler Arterien auslösen.

Promotionsstipendien I/2020

Thema: "Selektive Modulation von Stäbchen-CNG-Kanälen mittels neuartiger cGMPAnalogazur Ve rhinderung von Netzhautdegeneration."

Zusammenfassung:
Retinitis pigmentosa (RP) ist die häufigste Form der vererbten Netzhautdegeneration und ist durch progressiven Sehverlust bis zur vollständigen Erblindung charakterisiert. Eine medikamentöse Therapie existiert derzeit noch nicht. Die Arbeitsgruppe um Dr. Nache und Dr. Kusch leiten ein größeres Projekt hinsichtlich der Modulation von CNG- und HCN-Kanälen und ihrer Auswirkung auf Retinitis pigmentosa. Ursache der Retinitis pigmentosa sind verschiedene Mutationen, welche cGMP (cyklisches Guanosinmonophosphat) der retinalen Stäbchen-Sinneszellen dauerhaft erhöhen. Dies erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit der CNG-Ionenkanäle, wodurch die Sinneszelle durch teilweise noch unklare Mechanismen stirbt. Im Rahmen des Projektes wurden schon verschiedene cGMP-Analoga charakterisiert, die jedoch nicht selektiv sind und auch an Zapfen-CNG-Kanäle und HCN-Kanäle in der Retina binden. Durch die 2017 publizierte Struktur eines eukaryotischen CNG-Kanales, der den CNGA1-Kanälen der Retina ähnlich ist (Li et al.2018), könnte nun Selektivität erreicht werden. Die ursprüngliche Idee des Projektes stammt aus der Arbeit von R. H. Kramer und J. W. Karpen (Kramer und Karpen 1998). Demzufolge wäre es möglich, cGMP-Derivate mit bestimmten Linkerlängen zu verbinden und die so erzeugten Dimere, Trimere oder Tetramere auf die dreidimensionale Ionenkanalstruktur anzupassen.

Promotionsstipendien I/2020

Thema: "Untersuchung des Einflusses ischämischer Läsionen auf die funktionelle Integrität des Reward-Systems und das motorische Lernen im Alter"

Zusammenfassung:
Der ischämische Schlaganfall ist die häufigste Ursache einer erworbenen motorischen Behinderung und führt häufig zu Beeinträchtigungen in der kortikalen Repräsentation und Verarbeitung von Emotionen. Jeder dritte Schlaganfallpatient leidet an einer „Post Stroke Depression", welche mit einer erhöhten Mortalität, einem stärkeren Grad der Behinderung und einer verminderten Lebensqualität assoziiert ist. Als Ursache wird vermutet, dass strukturelle Hirnschädigungen die Emotionsverarbeitung über eine Veränderung des Belohnungssystems direkt verändern. Das Belohnungs-system ist eng mit der Fähigkeit zu Lernen verknüpft. Die Auswirkungen von strukturellen Hirnschädigungen auf diese Faktoren sind kaum verstanden. Unsere Hypothese ist, dass Schlaganfallpatienten Defizite in der Belohnungsverarbeitung aufweisen, die sich negativ auf das Erlernen von motorischen Fertigkeiten auswirken. Zur Untersuchung dieser Hypothese werden Patienten mit akutem Schlaganfall mit einer gesunden, altersangeglichenen Vergleichsgruppe in ihrem motorischen Lernpotential sowie in ihrer behavioralen Funktionalität des Belohnungssystems mittels Magnetenze-phalografie untersucht.

Promotionsstipendien I/2020

Thema: "Morphologische Charakterisierung renaler Organoide aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen"

Zusammenfassung:
Die Etablierung von humanen Organoiden hat die Erforschung diverser Fragen des Organismus revolutioniert. Diese aus humanen Stammzellen differenzierten Strukturen können als Modell der Patho- und Organogenese dienen (Lancaster and Knoblich 2014). In meinem Projekt will ich unter Verwendung renaler Organoide und Genomeditierung eine Methode für die Charakterisierung der Morphologie von Nierenerkrankungen etablieren. Hierbei erstelle ich ein Reportersystem basierend auf zwei Genen: Podocin (NPHS2) und Uromodulin (UMOD). Beide Gene werden nahezu ausschließlich in der Niere exprimiert: NPHS2 in den Podozyten des Glomerulus und UMOD in den Tubuluszellen. Ich möchte diese Gene mit Fluoreszenz-Reporter-Genen im Genom der induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) verknüpfen und diese dann zu renalen Organoiden differenzieren, was mir die Darstellung der Gene am lebenden Präparat ermöglicht. Dadurch lassen sich Aspekte der Morphologie studieren. Dies erlaubt die Untersuchung der Rolle dieser Gene bei der Organogenese auch in patientenspezifischen Proben mit bekannten Mutationen. Damit ist perspektivisch die Entwicklung von humanen Krankheitsmodellen möglich, die das Verständnis erweitern und potenziell neue therapeutische Ansätze liefern können.

Promotionsstipendien I/2020

Thema: "Kombination von PARP1-Inhibitoren und Autophagie-Inhibitoren zur Behandlung des Ewing-Sarkoms."

Zusammenfassung:
Das Ewing-Sarkom (ES) ist ein Knochenkrebs, der vor allem im Kindes- und Jugendalter auftritt und im Falle von Metastasen oder Rezidiven eine Überlebenswahrscheinlichkeit von unter 30 % aufweist. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden kaum mehr Fortschritte in der Behandlung des ES gemacht, sodass neue Therapieansätze erforderlich sind. In präklinischen Studien haben sich Poly(ADP-ribose)-Polymerase-1-Inhibitoren (PARPi) zwar als besonders wirksam gegen ES-Zellen erwiesen (1), doch konnte eine klinische Studie die Erwartungen dann nicht erfüllen (2). Nach dem gegenwärtigen Forschungsstand müssen PARPi vielmehr mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden. Als aussichtsreich erscheinen hier Autophagie-Inhibitoren (AUTi), da aktuelle Daten zeigen, dass die Aktivierung der Autophagie zur PARPi-Resistenz führt (3). In meiner Dissertation möchte ich daher an drei ES-Zelllinien untersuchen, ob sich die Kombination aus PARPi und AUTi zur Behandlung des ES eignen könnte. Darüber hinaus möchte ich ein Verfahren zur Sortierung von ESZellen entwickeln, mit dem diese in mehrere Populationen mit unterschiedlicher Autophagie- Aktivität fraktioniert werden können. Auf diese Weise soll u. a. geprüft werden, ob das Ansprechen auf PARPi tatsächlich von der autophagozytotischen Aktivität abhängt.

Promotionsstipendien I/2020

Thema: " Die Interaktion Fett-abgeleiteter mesenchymaler Stammzellen (ASC) aus Patienten unterschiedlichen Alters und Vorerkrankungen mit Prostata-Mikrotumoren in vitro – mögliche Ansätze in der Tumortherapie"

Zusammenfassung:
Mesenchymale Stammzellen (MSC), u.a. Fett-abgeleitete Stammzelle (Adipose-derived stem cells, ASC), sind in der Lage, Tumore zu erkennen und in diese zu migrieren. Es ist bisher nicht geklärt, ob und unter welchen Bedingungen sie das Tumorwachstum hemmen oder fördern. Neben Berichten über eine Tumor-stimulierende Wirkung von MSC gibt es ebenso Berichte über inhibierende Effekte auf Wachstum, Metastasierung und Tumor-Angiogenese. Eine mögliche Ursache für die kontroversen Beobachtungen kann der Ursprung der MSC aus Probanden unterschiedlichen Alters und Vorerkrankungen sein. MSC können einen antiinflammatorischen und einen pro-inflammatorischen Phänotyp aufweisen. Bei älteren Patienten und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 konnten MSC mit einer deutlich höheren Bildung an Reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) sowie reduzierter Bildung von NO gefunden werden, was für einen metabolischen Shift zu einem pro-inflammatorischen Phänotyp spricht. In diesem Forschungsprojekt soll die Wirkung von ASC aus gesunden und an Diabetes Typ 2 erkrankten Patienten auf das Wachstum, das metastatische Potential und die Tumor-Angiogenese von Mikrotumoren in vitro untersucht werden. Die Daten aus diesem Projekt erweitern das Verständnis der Rolle von MCS bei der Tumorprogression und können zu neuen therapeutischen Ansätzen auf der Basis einer gezielten Verwendung von ASC in der Tumortherapie führen.