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Translationale Forschung
DFG-geförderte Projekte:
Einfluss von Plcg1 auf die Funktion von hämatopoetischen Stammzellen und Leukämie-Stammzellen: Die akute myeloische Leukämie ist eine klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen, die durch eine Akkumulation von unreifen, blastären Zellen im Knochenmark und peripheren Blut gekennzeichnet ist. Die molekulare Heterogenität der unterliegenden molekularen Veränderungen bleibt eine therapeutische Herausforderung und wird zudem vom zellulären Ursprung der AML beeinflusst. Andererseits führen bestimmte genetische oder molekulare Aberrationen zu sekundären Abhängigkeiten der transformierten Stamm- und Progenitorzellen. PLCgamma Enyzme sind für die Signaltransduktion unterhalb von Membran-Rezeptoren und nicht Membran-gebundenen Kinasen. Ausser in der Lymphozyten-Funktion ist Plcg auch in Prozessen der malignen Transformation relevant. Im vorliegenden Antrag werden wir die Rolle von Plcg1 für die Erhaltung von Leukämie-Stammzellen in unserem neu entwickelten Knockout-Mausmodell untersuchen. Der Einfluss der Plcg1 Inaktivierung auf die Selbsterneuerungskapazität wird mittels Kolonie-bildung in semisolidem Medium als auch durch serielle Transplantationen analysiert werden. Um ein mögliches therapeutisches Fenster zu definieren werden wir zudem die Auswirkung der Plcg1 Deletion auf die Blutbildung, Linien-spezifische Differenzierung und Stammzell-Funktion untersuchen.
Projektleiter: Prof. Dr. F. Heidel & Dr. T. Schnöder
Drittmittelgeber: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Förderkennzeichen: HE6223/6-1 und SCHN1556/1-1
Laufzeit: 2017-2020
Freisetzung des kurativen Potenzial ATRAs in Nicht-APL AML: Identifizierung der Mechanismen welche der erfolgreichen Induktion der Differenzierung mit ATRA und LSD1 Inhibitoren zugrunde liegen: Da Therapieversagen, Rückfallraten und Mortalität der akuten myeloischen Leukämien (AML) nach wie vor inakzeptabel hoch sind, bedarf es dringend neuer, gezielter Behandlungsstrategien alternativ zur konventionellen Chemotherapie und Knochenmarktransplantation. Ein Kennzeichen der AML ist der Block der myeloischen Differenzierung. Dieser Block wird partiell durch die Dysregulation von Proteinen hervorgerufen welche für posttranskriptionelle Modifikation von Histonen und anderen Proteinen verantwortlich sind. Ziel dieses Projekts ist es, die Mechanismen welche dem durch die Histon H3 Lysin 4 Demethylase LSD1 vermitteltem Differenzierungsblock zugrunde liegen aufzuklären und weitere Faktoren zu identifizieren welche AML Zellen resistent gegenüber differenzierungsinduzierenden Agentien, wie dem Retinsäure-Rezeptor (RAR)-Liganden all-trans-Retinsäure (ATRA), machen.
Projektleiter: Dr. Tino Schenk
Drittmittelgeber: Deutsche Forschungsgemeinschaft
Förderkennzeichen: DFG SCHE 1909/2-1
Laufzeit: 2015-2018
Untersuchungen zur Rolle des Polaritätsregulators Scribble in der Erhaltung und Zellpolarität von hämatopoetischen Stammzellen: Unsere Untersuchungen werden eine funktionelle und strukturelle Charakterisierung des ‚Scribble’ Polaritätskomplexes in hämatopoetischen (Stamm-) Zellen erlauben und somit – aufbauend auf unsere Vorarbeiten – tiefere Einblicke in die Regulation von Stammzell-Eigenschaften erlauben. Eine Rolle und prognostische Relevanz einiger dieser Komplexpartner in der prä-leukämischen malignen Transformation von Stammzellen kann bereits angenommen werden. Eine therapeutische Angehbarkeit oder Interferenz mit diesen Signalwegen kann somit perspektivisch zur Elimination von residuellen Leukämie-Stammzellen beitragen.
Projektleiter: Prof. Dr. F. Heidel
Drittmittelgeber: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Förderkennzeichen: HE6223/2-1
Laufzeit: 2014-2018
Stiftungsgeförderte Projekte:
Blockade der Bildung reaktiver Sauerstoff-Spezies als therapeutischer Ansatz für die FLT3-ITD positive AML. Die FLT3ITD-positive Akute Myeloische Leukämie hat eine ungünstige Prognose und neue Therapieoptionen sind dringend erforderlich. Durch Vorarbeiten der Antragsteller konnte die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) als ein zur Zelltransformation durch FLT3ITD beitragendes Ereignis identifiziert werden. Die erhöhte Bildung von ROS wird dabei zumindest teilweise durch die Aktivierung von Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT5) und eine erhöhte Expression der NADPH-Oxidase 4 (NOX4), einem direkten transkriptionellen Target von STAT5, bewirkt. Ziel des vorgeschlagenen Projektes ist es, ein auf der Interferenz mit der ROS-Bildung aufbauendes therapeutisches Konzept für die FLT3ITD-positive AML zu prüfen.
Projektleiter: Prof. Dr. F. Heidel & Prof. Dr. F. D. Böhmer
Drittmittelgeber: Deutsche Krebshilfe e.V.
Förderkennzeichen: 70112607
Laufzeit: 01.08.2017 – 31.07.2020
Die Rolle des Knochenmark-Stromas in der malignen Transformation von Plasmazellen beim Multiplen Myelom. In diesem Projekt sollen Faktoren identifiziert werden, die in der Zellumgebung (dem sogenannten ‚microenvironment’) zu einer Entstehung von Plasmazellerkrankungen führen.
Projektleiter: Dr. A. M. Brioli, Prof. Dr. A. Hochhaus, Prof. Dr. M. v. Llilienfeld-Toal
Drittmittelgeber: Else-Kröner Fresenius Stiftung, Else-Kröner-Forschungskolleg Jena ‚AntiAge’
Förderkennzeichen: EKFK Jena, Projekt
Laufzeit: 2017-2020