Kinder mit hohem Rezidivrisiko einer akuten Leukämie oder eines MDS nach allogener SZT können anhand der Dynamiken autologer Anteile bei der Bestimmung der Chimärismen nach und anhand der Menge noch verbliebener maligner Zellen (minimale Resterkrankung, MRD) bereits vor einer SZT identifiziert werden. Wie eigene multizentrisch geleitete klinische Studien belegen, ist der Einsatz von Spender-Lymphozyten für diese Hochrisiko-Patienten effektiv.

Spender-Lymphozyten enthalten u. a. Fraktionen zytotoxischer T-Zellen, welche Fremdantigene der Empfänger-Körperzellen und der Leukämiezellen erkennen und eine Immunreaktion auslösen können. Dabei kommt es neben der Spender-gegen-den-Wirt-Erkrankung ("graft versus host disease", GVHD) auch zu einem Spender-gegen-die-Leukämie-Effekt ("graft versus leukemia" Effekt, GVL), der restliche Leukämiezellen kontrollieren und eliminieren kann. Da GVHD und GVL oftmals in Kreuzreaktionen stattfindet ist der Einsatzbereich für Spenderlymphozyten leider begrenzt. Dennoch ist es sinnvoll, das Potential so weit wie möglich, zu nutzen. Bei sehr hoher Rezidivgefahr werden daher im Rahmen des Jenaer Konzeptes die immunologischen Effekte von Spenderlymphozyten bestmöglich genutzt und das betroffene Kind nach individuellen Kriterien bis an die Grenze einer höhergradigen GVHD heran ohne immunsuppressive Medikamente behandelt und/oder mit einer optimalen Zahl von Spenderlymphozyten versorgt.

Je nach Einschätzung des Rezidivrisikos, der GVHD-Neigung und der Toleranz des Patienten werden zudem regelmäßig Spenderlymphoyzyten als langfristig angelegte Dauertherapie verabreicht.

Diese Verfahren werden bei Patienten angewendet, deren Erkrankungen zwar morphologischen Remissionskriterien genügen, die aber entweder hohe MRD-Lasten oder höhere Chimärismusdynamiken unter Zunahme autologer Anteile aufweisen.

Die Daten dieser Patienten werden bezüglich Überlebenswahrscheinlichkeit und rezidivfreier Überlebenszeit mit historischen Gruppen gleichen Risikoprofils vergleichend wissenschaftlich ausgewertet, um das optimale Vorgehen abzuleiten.

Um die Problematik der Induktion einer GVHD durch Spenderlymphozyten möglichst zu umgehen wird in zugehörigen Begleitprojekten nach leukämie-spezifischen Antigenen gesucht, die zur Stimulierung von tumorspezifischen Spenderlymphozyten verwendet werden können. Ein Kandidaten-Protein könnte das Mesothelin darstellen, was in Jena in AML-Blasten identifiziert werden konnte. Mit Tumorantigen stimulierte Spenderlymphozyten können über membranständig sezerniertes Interferon-gamma durch das Standard-Verfahren des "magneto-sorting" isoliert und als spezifische Zellfraktion einem betroffenen Kind mit geringem Risiko, eine schwere GVHD zu induzieren, infundiert werden. Zusätzlich wird geprüft, ob HDIs darüber hinaus den Angriff von zytotoxischen Zellen auf Krebszelllinien verbessern können. Dies ist einerseits durch Sensibilisierung der Apoptosewege durch die HDIs möglich oder durch veränderte Expression von Oberflächenproteinen der Krebszellen erreichbar, was von uns für das membranständige Protein Calreticulin bereits gezeigt werden konnte, das daher eine entsprechende Bedeutung erlangen könnte.

Eigene Publikationen zu Chimärismus, MRD und adoptivem Immuntransfer:

• Bader P, Hölle W, Klingebiel T, Handgretinger R, Benda N, Schlegel PG, Niethammer D und Beck J (1997) Mixed hematopoietic chimerism after allogenic bone marrow transplantation and the impact of quantitative PCR analysis for prediction of relapse and graft rejection. Bone Marrow Transplantation, 19, 697-702.
• Bader P, Klingebiel T, Schaudt A, Handgretinger R, Theurer-Mainka U, Lang P, Schlegel P.G und Beck JF (1999) Prevention of relapse in patients with acute leukemias and MDS after allogeneic SCT by early immunotherapy initiated on the basis of increasing mixed chimerism: a single center experience of 12 children. Leukemia, 13, 2079-2086.
• Bader P, Kreyenberg H, Hoelle W, Dueckers G, Handgretinger R, Lang P, Kremens B, Dilloo D, Sykora K.W, Schrappe M, Niemeyer C, vStackelberg A, Gruhn B, Henze G, Greil J, Niethammer D, Dietz K, *Beck JF und *Klingebiel T (2004) Increasing mixed chimerism is an important prognostic factor for adverse outcome in children with ALL after allogeneic SCT - Possible role for pre emptive immunotherapy? Journal of Clinical Oncology, 22, 1696-1705, *Doppelte Letztautorschaft.
• Bader P, Kreyenberg H, Hoelle W, Dueckers G, Kremens B, Dilloo D, Sykora K.W, Niemeyer C, Reinhard D.H, Vormoor J, Gruhn B, Lang P, Niethammer D, Klingebiel T und Beck JF (2004) Increasing mixed chimerism defines a high-risk subgroup of childhood acute myelogenous leukemia patients after allogeneic stem cell transplantation where pre-emptive immunotherapy may be effective. Bone Marrow Transplantation, 33, 815-821.
• Bader P, Niemeyer C, Wilasch A, Kreyenberg H, Strahhm B, Kremens B, Gruhn B, Dilloo D, Vormoor J, Lang P, Niethammer D, Klingebiel T und Beck JF (2005) Children with myelodysplastic syndrome (MDS) and increasing mixed chimerism after allogeneic stem cell transplantation have a poor outcome which can be improved by pre emptive immunotherapy. British Journal of Haematology, 128, 649-658.
• Bader P, Beck J, Handgretinger R, Niethammer D und Klingebiel T (1997) Additional immunotherapy on the basis of increasing mixed hematopoietic chimerism after allogeneic BMT in children with acute leukemia: Is there an option to prevent relapse? Bone Marrow Transplantation, 20, 79-81.
• Bader P, Beck J, Frey A, Schlegel PG, Hebarth H, Handgretinger R, Einsele H, Niemeyer C, Benda N, Faul C, Kanz L, Niethammer D und Klingebiel T (1998)
  Serial and quantitative analysis of mixed hematopoietic chimerism by PCR in patients with acute leukemias allows the prediction of relapse after allogeneic BMT. Bone Marrow Transplantation, 21, 487-495.
• Klingebiel T, Bader P, Bares R, Beck J, Hero H, Jürgens H, Lang P, Niethammer D, Rath, B und Handgretinger R (1998) Treatment of neuroblastoma stage 4 with 131I-meta-iodo-benzylguanidine, high-dose chemotherapy and immunotherapy? European Journal of Cancer, 34, 1398-1402.
• Bader P, StoLL K, Huber S, Geiselhart A, Handgretinger R, Niemeyer C, Einsele H, Hebart H, Niethammer D, Beck J.F und Klingebiel T (2000) Characterization of lineage-specific chimerism in patients with acute leukemia and myelodysplastic syndrome after allogeneic stem cell transplantation before and after relapse. British Journal of Haematology, 108, 761-768.
• Bader P, Duckers G, Kreyenberg H, Hoelle W, Kerst G, Lang P, Greil J, Niethammer D, Beck JF und Klingebiel T (2002) Monitoring of donor cell chimerism for the detection of relapse and early immunotherapeutic intervention in acute lymphoblastic leukemias. Annals of Hematology, 81, 25 27.
• Bader P, Steward CG, Kreyenberg H, Goulden NJ, Niethammer D, Oakhill A, Handgretinger R, Beck JF und Klingebiel T (2002) Minimal residual disease (MRD) status prior to allogeneic stem cell transplantation is a powerful predictor for post-transplant outcome in children with ALL. Leukemia, 16, 1668-1672.
• Dressel D, Ritter C.A, Sperker B, Grube M, Maier T, Klingebiel T, Siegmund W, Beck JF und Kroemer HK (2003) Busulfan induces activin A expression in vitro and in vivo: a possible link to venous occlusive disease. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 74, 264-274.
• Hölle W, Beck JF, Dueckers G, Kreyenberg H, Lang P, Gruhn B, Fuhrer M, Niethammer D, Klingebiel T und Bader P (2004) Clinical relevance of serial quantitative analysis of hematopoietic chimerism after allogeneic stem cell transplantation in children for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplantation, 33, 219-223.
• Yoshimi A, Niemeyer C, Bohmer V, Duffner U, Strahm B, Kreyenberg H, Dilloo D, Zintl F, Claviez A, Wössmann W, Kremens B, Holter W, Niethammer D, Beck JF, Kontny U, Nölke P, Klingebiel T und Bader P (2005) Chimerism analyses and subsequent immunological intervention after stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukaemia. British Journal of Haematology, 129, 542-549.
• Willasch A, Hoelle W, Kreyenberg H, Niethammer D, Handgretinger R, Lang P, Beck JF, Klingebiel T und Bader P (2006) Outcome of allogeneic stem cell transplantation in children with non malignant diseases. Haematologica-The Hematology Journal, 91, 788-94.

 
Eigene Arbeit zur Calreticulin-Induktion durch HDIs:

• Sonnemann J, Greßmann S, Becker S, Wittig S, Schmudde M, Beck JF (2010) The histone deacetylase inhibitor vorinostat induces calreticulin exposure in childhood brain tumour cells in vitro. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, im Druck.

 
Eigene Arbeit zu Mesothelin als immuntherapeutisch nutzbares AML-Antigen:

• Steinbach D, Onda M, Voigt A, Dawczynski K, Wittig S, Hassan R, Gruhn B, Pastan I. (2007) Mesothelin, a possible target for immunotherapy, is expressed in primary AML cells. European Journal of Haematology, 79, 281-286.