Forschungsstudien

Treten während der Schwangerschaft MS-Schübe auf, so werden diese in der Regel mit einer intravenösen Infusion von Methylprednisolon (Kortison) behandelt. Methylprednisolon ist plazentagängig und gelangt in den fetalen Kreislauf.  Aus tierexperimentellen Untersuchungen sowie aus Untersuchungen an Kindern, welche zur Induktion der Lungenreifung bei drohender Frühgeburt pränatal erhöhten Kortisonspiegeln ausgesetzt waren, ist bekannt, dass ein supraphysiologischer Kortisolspiegel die Reifung des fetalen zentralen Nervensystems stören kann. Diese Störung der fetalen Reifung kann im späteren Leben zu neurokognitiven Defiziten sowie Verhaltensauffälligkeiten führen. In Zusammenarbeit mit dem Deutschen MS-Schwangerschaftsregister (Prof. K. Hellwig / Bochum) untersuchen wir die langfristigen Auswirkungen einer pränatalen MS-Schubtherapie mit Methylprednisolon bei insgesamt 80 Kindern von Müttern mit MS mittels neuropsychologischer Tests, Bestimmung der individuellen Stresssensitivität, MRT zum Nachweis von Abweichungen der strukturellen Hirnentwicklung sowie molekulargenetischen Untersuchungen am Glukokortikoidrezeptor zur Detektion der zugrundeliegenden Mechanismen.

Funding: Grant for Multiple Sclerosis Innovation (GMSI)

Schwab M, Witte OW. Prenatal stress and brain disorders in later life. (2020). Neurosci Biobehav Rev. 2020 Jun 16:S0149-7634(20)30429-2. doi: 10.1016/j.neubiorev.2020.06.002.

Van den Bergh B.R.H., van den Heuvel MI., Lahti M., Braeken M., de Rooij S.R., Entringer S., Hoyer D., Roseboom T., Räikkönen K., King S., Schwab M. (2020). Prenatal developmental origins of behavior and mental health: The influence of maternal stress in pregnancy. Neurosci Biobehav Rev Jul 28. pii: S0149-7634(16)30734-5. [Epub ahead of print].

Franke K, Van den Bergh BRH, Rakers F, Kroegel N, de Rooij SR, Roseboom TJ, Witte OW, Nathanielsz, PW Schwab, M (2020). Effects of Malnutrition and Maternal Stress during Pregnancy on Offspring Brain Structure in Humans. Neurosci Biobehav Rev 2020 Jan 28:S0149-7634(17)30748-0. doi: 10.1016/j.neubiorev.2020.01.031.

Müller JJ, Antonow-Schlorke I, Kroegel N, Rupprecht S, Rakers F, Witte OW, Schwab M (2020). Cardiovascular effects of prenatal stress – Are there implications for cerebrovascular, cognitive and mental health outcome? Neurosci Biobehav Rev pii: S0149-7634(17)30308-1. doi: 10.1016/j.neubiorev.2018.05.024. [Epub ahead of print].

Rakers F, Rupprecht S, Dreiling M, Bergmeier C, Witte OW, Schwab M (2020). Transfer of maternal psychosocial stress to the fetus. Neurosci Biobehav Rev doi: 10.1016/j.neubiorev.2017.02.019. [Epub ahead of print].

Unabhängig vom Ausmaß der neurologisch-funktionellen Beeinträchtigung sind Fatigue und Depression wesentliche Prädiktoren der eingeschränkten Lebensqualität bei Patienten mit MS. Schlafstörungen sind Kardinalsymptome bei Fatigue und Depression, wobei unklar ist, ob Fatigue und Depression zu Schlafstörungen führen oder umgekehrt. Wenige unsystematische Untersuchungen mit geringen Fallzahlen und methodischen Schwächen sowie anekdotische Fallberichte legen eine erhöhte Prävalenz von Schlafstörungen bei Patienten mit MS nahe. In einer multizentrischen Studie an 26 Studienzentren mit über 2000 Patienten ermitteln wir in Zusammenarbeit mit dem Zentrum für Schlaf- und Beatmungsmedizin die Prävalenz von Schlafstörungen bei Patienten mit MS in Abhängigkeit von Krankheitsverlauf und Krankheitsdauer, ihren Einfluss auf die Lebensqualität und psychischen Komorbiditäten (Fatigue und Depression) und ihrer Modulation durch eine schubprophylaktische Therapie.

Funding: Novartis

Schlafstörungen und Fatigue sind wesentliche Faktoren der eingeschränkten Lebensqualität bei Patienten mit MS. Zytokine spielen eine wesentliche Rolle bei der Schlafregulation. Bei der MS liegt eine dysregulierte Zytokinproduktion vor, die ursächlich zu Schlafstörungen und Fatigue beitragen könnte. Das Verständnis der Zusammenhänge zwischen gestörter Immunantwort, Schlaf und zirkadianen Rhythmen ist dringend notwendig, um präventive und therapeutische Strategien zu entwickeln und um MS-assoziierte Folgeerkrankungen wie Schlafstörungen, Fatigue und Depression zu verhindern. Erkenntnisse über die zirkadiane Rhythmik der Immunzellen und Zytokinproduktion kann weiterhin dazu beitragen, die immunmodulatorische Therapie der Erkrankung in einem chronobiologischen Ansatz zukünftig effektiver und nebenwirkungsärmer zu gestalten.

Funding: Novartis

Kognitive Funktionsstörungen sind bei MS eine der Hauptursachen für soziale Beeinträchtigungen, eine verringerte Lebensqualität, Erwerbsunfähigkeit und geringe Rehabilitationseffekte. Die spezifischen Domänen beeinträchtigter Kognition variieren interindividuell und im Verlauf der Erkrankung sehr stark. Für effektive Testungen und interindividuelle Vergleiche wurden bisher neuropsychologische Testbatterien benötigt, um die verschiedenen beeinträchtigten kognitiven Domänen bei MS-Patienten zu erfassen. Wir nutzen die Bestimmung der zerebralen Informationsverarbeitungskapazität als validen quantitativen globalen Marker der kognitiven Funktion, der mit von der AG Neuropsychologie entwickelt wurde. Die quantitative Erfassung der zerebralen Informationsverarbeitungskapazität basiert auf der „neuronalen Theorie der visuellen Aufmerksamkeit“ (NTVA). Dieser Ansatz erlaubt eine mathematisch-formalisierte, skalierte Quantifizierung der Informationsverarbeitungskapazität und stellt somit ein präzise, theoriegeleitete Messmethodik dar, welche den Abbau des kognitiven Grundniveaus anhand Parameter der visuellen Aufmerksamkeit ableiten kann und dabei zuverlässige intra- sowie interindividuelle Vergleiche in longitudinalen Studien erlaubt. Die zerebrale Informationsverarbeitungskapazität erwies sich als sehr sensitiver Test zur Früherkennung kognitiver Auffälligkeiten, der Standardscreenings überlegen ist und zur objektiven Fatigue korreliert.

Funding: Bayer Vital, Merck

Fischer M, Köhler W, Faiss JH, Hoffmann F, Kunkel A, Sailer M, Schwab M, Zettl UK, Bublak P; HIPPOCOMS Study Group (2019). A smart peek: Processing of rapid visual displays is disturbed in newly diagnosed, cognitively intact MS patients and refers to cognitive performance and disease progression in late stages. J Neurol Sci 401:118-124.

Köhler W, Fischer M, Bublak P, Faiss JH, Hoffmann F, Kunkel A, Sailer M, Schwab M, Stadler E, Zettl UK, Penner IK; HIPPOCOMS Study Group (2017). Information processing deficits as a driving force for memory impairment in MS: A cross--sectional study of memory functions and MRI in early and late stage MS. Mult Scler Relat Disord 18:119-127.

Kluckow SW, Rehbein JG, Schwab M, Witte OW, Bublak P (2016). What you get from what you see: Parametric assessment of visual processing capacity in multiple sclerosis and its relation to cognitive fatigue. Cortex 83:167-80.

Fischer M, Kunkel A, Bublak P, Faiss JH, Hoffmann F, Sailer M, Schwab M, Zettl UK, Köhler W. (2014). How reliable is the classification of cognitive impairment across different criteria in early and late stages of multiple sclerosis? J Neurol Sci 343(1-2):91-9.

Die Ursache der kognitiven Funktionsstörungen bei MS ist unklar. Es ist aber wahrscheinlich, dass Entzündungsmediatoren (Zytokine) hierbei eine wesentliche Rolle spielen. Erhöhte Zytokinkonzentrationen spielen möglicherweise auch in der Entstehung der im MRT sichtbaren kortikalen Atrophie eine Rolle. Die kortikale Atrophie ist im Gegensatz zur subkortikalen Läsionslast primär mit kognitivem Abbau assoziiert. Ziel unserer Untersuchungen ist deshalb herauszufinden, inwieweit die kognitiven Funktionsstörungen mit spezifischen Entzündungsmediatoren verbunden sind und inwieweit die kortikale Atrophie in diese Assoziation involviert ist.

Funding: Novartis

Rauer S, Hoshi M, Pul R, Wahl M, Schwab M, Haas J, Ellrichmann G, Krumbholz M, Tackenberg B, Saum K-U, Buck F, Leemhuis J, Kretschmann A, Aktas O (2020). Ocrelizumab Treatment in Patients with Primary Progressive Multiple Sclerosis: Results from a Compassionate Use Programme in Germany. Clin Neurol Neurosurg 197 106142.

Rieckmann P, Schwab M, Pöhlau D; Penner IK, Wagner T, Schel E, Bayas A (2019). Adherence to subcutaneous IFN β-1a in multiple sclerosis – final analysis of the non-interventional study READOUTsmart using the dosing log and readout function of RebiSmart®. Adv Therapy 36(1):175-86.

Schwab M (2011). Multiple Sklerose und Schwangerschaft. Der Gynäkologe 44:974–81.

Ein über das altersnormale Maß hinausgehender Hirnvolumenverlust (Atrophie) tritt bei MS Patienten schon in frühen Stadien der Erkrankung auf und ist ein Zeichen für den krankheitsbedingten Verlust von Nervenzellen und Nervenverbindungen. Da der Hirnvolumenverlust mit kognitiven Funktionen und anhaltender Behinderungsprogression korreliert, wird erwogen, auch die Messung des Hirnvolumenverlusts als No Evidence of Disease Activity (NEDA)-Parameter aufzunehmen. Dazu muss dieser quantitative Parameter jedoch mit einem standardisierten und validierten Verfahren bestimmt werden. Hierzu sind einige Verfahren verfügbar, die sich in ihrer Methodik unterscheiden. In Zusammenarbeit mit der Structural Brain Mapping Group an der Klinik für Neurologie werden daher verschiedene Methoden zur Bestimmung des Hirnvolumenverlustes verglichen.

Funding: Novartis

Die kortikale Atrophie wird zunehmend als wichtiger Parameter für Krankheitsaktivität bei MS gesehen. In der klinischen Praxis setzt sich dieser Parameter jedoch nur schwer durch, da jährliche kortikale Atrophieraten von ca. 0,5 % in ihrer pathologischen Bedeutung für Ärzte und Patienten nur schwierig vorstellbar sind. Die Structural Brain Mapping Group an der Klinik für Neurologie hat deshalb den BrainAge Score entwickelt, der die Übersetzung der Hirnatrophie in den viel anschaulicheren Marker einer vorzeitigen biologischen Hirnalterung, ausgedrückt in Jahren, erlaubt. Wir erwarten bei der Nutzung des BrainAGE Scores nicht nur eine bessere Akzeptanz der kortikalen Atrophie als wichtigen Marker für Krankheitsaktivität, der bei der Wahl einer verlaufsmodifizierenden Therapie eine wesentliche Rolle spielen kann, sondern untersuchen auch die Eignung des BrainAGE Scores als Risikomarker für einen chronisch progredienten Krankheitsverlauf.

Schmidt P, Gaser C, Arsic M, Buck D, Förschler A, Berthele A, Hoshi M, Ilg R, Schmid VJ, Zimmer C, Hemmer B, Mühlau M (2012). An automated tool for detection of FLAIR-hyperintense white-matter lesions in Multiple Sclerosis. Neuroimage 59(4): 3774-83.

Franke K, Ziegler G, Klöppel S, Gaser C (2010). Estimating the age of healthy subjects from T1-weighted MRI scans using kernel methods: Exploring the influence of various parameters. Neuroimage 50(3): 883-892.

Histologische Untersuchungen haben eine Erhöhung der Eisenkonzentration in den Basalganglien bei MS gezeigt. Da Eisenablagerungen insbesondere bei neurodegenerativen Erkrankungen wie dem M. Alzheimer auftreten, sind sie möglicherweise ein prädiktiver Marker für Krankheitsaktivität und –verlauf bei MS. Die AG Medizinische Physik am Universitätsklinikum Jena hat eine innovative MRT-Technik, die quantitative Suszeptibilitätskartierung, entwickelt, mit der es möglich ist Eisenablagerungen im Gehirn nicht-invasiv zu charakterisieren und zu quantifizieren. Gemeinsam untersuchen wir den potenziellen Nutzen der Suszeptibilitätsanalyse bei MS als relevanten Marker für Neurodegeneration und im Detail inwiefern

• Eisenablagerungen in der normal erscheinenden weißen Substanz und in den Basalganglien ein Marker für die Neurodegeneration und das kognitive Potential bei MS sein können.

• Eisenablagerungen in Flair oder T2 Läsionen die Quantifizierung ihrer entzündlichen und neurodegenerativen Anteile erlaubt. Wir versprechen uns davon eine bessere prognostische Determinierung der entzündlichen Aktivität und des Umschlagens vom schubförmigen (entzündlich vermittelten) in den progredienten (neurodegenerativ vermittelten) Verlauf der Erkrankung. Eine solche prognostische Kenntnis wäre ein wesentlicher Schritt hin zur optimierten verlaufsmodifizierenden und damit individualisierten Therapie bei MS.

Hametner S, Endmayr V, Deistung A, Palmrich P, Prihoda M, Haimburger E, Menard C, Feng X, Haider T, Leisser M, Köck U, Kaider A, Höftberger R, Robinson S, Reichenbach JR, Lassmann H, Traxler H, Trattnig S, Grabner G (2018). The influence of brain iron and myelin on magnetic susceptibility and effective transverse relaxation - A biochemical and histological validation study. Neuroimage 179:117-133.

Deistung A, Schweser F, Reichenbach JR (2017). Overview of quantitative susceptibility mapping. NMR Biomed 30(4).

Schweser F, Deistung A, Reichenbach JR (2016). Foundations of MRI phase imaging and processing for Quantitative Susceptibility Mapping (QSM). Z Med Phys 26(1):6-34.

Langkammer C, Schweser F, Krebs N, Deistung A, Goessler W, Scheurer E, Sommer K, Reishofer G, Yen K, Fazekas F, Ropele S, Reichenbach JR (2012). Quantitative susceptibility mapping (QSM) as a means to measure brain iron? A post mortem validation study. Neuroimage 62(3):1593-9.

Die NMO ist eine seltene entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, welche fast ausschließlich die Sehnerven und das Rückenmark betrifft. Trotz der Ähnlichkeit in den klinischen Symptomen mit der MS ist die NMO eine eigene Krankheit. Weil die NMO so selten ist, gibt es bislang keine guten Daten zur Häufigkeit, zum Verlauf und zum Ansprechen auf Therapien. Um solche Daten zu generieren, arbeiten wir in der Neuromyelitis optica Studiengruppe (NEMOS) mit.

Stellmann JP, Krumbholz M, Friede T, Gahlen A, Borisow N, Fischer K, Hellwig K, Pache F, Ruprecht K, Havla J, Kümpfel T, Aktas O, Hartung HP, Ringelstein M, Geis C, Kleinschnitz C, Berthele A, Hemmer B, Angstwurm K, Young KL, Schuster S, Stangel M, Lauda F, Tumani H, Mayer C, Zeltner L, Ziemann U, Linker RA, Schwab M, Marziniak M, Then Bergh F, Hofstadt-van Oy U, Neuhaus O, Zettl U, Faiss J, Wildemann B, Paul F, Jarius S, Trebst C, Kleiter I; NEMOS (Neuromyelitis Optica Study Group) (2017). J Neurol Neurosurg Psychiatry 88(8):639-647. 

Borisow N, Kleiter I, Gahlen A, Fischer K, Wernecke KD, Pache F, Ruprecht K, Havla J, Krumbholz M, Kümpfel T, Aktas O, Ringelstein M, Geis C, Kleinschnitz C, Berthele A, Hemmer B, Angstwurm K, Weissert R, Stellmann JP, Schuster S, Stangel M, Lauda F, Tumani H, Mayer C, Zeltner L, Ziemann U, Linker RA, Schwab M, Marziniak M, Then Bergh F, Hofstadt-van Oy U, Neuhaus O, Winkelmann A, Marouf W, Rückriem L, Faiss J, Wildemann B, Paul F, Jarius S, Trebst C, Hellwig K; NEMOS (Neuromyelitis Optica Study Group) (2017). Influence of female sex and fertile age on neuromyelitis optica spectrum disorders. Mult Scler 23(8):1092-1103.

Ayzenberg I, Schöllhammer J, Hoepner R, Hellwig K, Ringelstein M, Aktas O, Kümpfel T, Krumbholz M, Trebst C, Paul F, Pache F, Obermann M, Zeltner L, Schwab M, Berthele A, Jarius S, Kleiter I; Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS) (2016). Efficacy of glatiramer acetate in neuromyelitis optica spectrum disorder: a multicenter retrospective study. J Neurol 263(3):575-82.

Kleiter I, Gahlen, A, Borisow N, Fischer K, Wernecke K-D, Wegner B, Hellwig K, Pache F, Ruprech K, Havla J, Krumbholz M, Kümpfel T, Aktas O, Hartung H-P, Ringelstein M, Geis C, Kleinschnitz C, Berthele A, Hemmer B, Angstwurm K, Stellmann J-P, Schuster S, Stangel M, Lauda F, Tumani H, Mayer C, Zeltner L, Ziemann U, Linker R, Schwab M, Marziniak M, Then Bergh F, Hofstadt van Oy U, Neuhaus O, Winkelmann A, Marouf W, Faiss J, Wildemann B, Paul F, Jarius S, Trebst C, Neuromyelitis Optica Study Group (2016). Neuromyelitis optica: evaluation of 871 attacks and 1153 treatment courses. Ann Neurol 79(2):206-16.

Trebst C, Jarius S, Berthele A, Paul F, Schippling S, Wildemann B, Borisow N, Kleiter I, Aktas O, Kümpfel T; Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS) (2014). Update on the diagnosis and treatment of neuromyelitis optica: recommendations of theNeuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). J Neurol. 2014 Jan;261(1):1-16.