Darm-Hirn Interaktion und Alterung

Nachfolgend finden Sie beispielhaft 3 aktuelle Projekte:

Else Kröner-Promotionskolleg „Jena School for Ageing Medicine (JSAM): Es ist allgemein anerkannt, dass körperliche Aktivität die kognitiven Fähigkeiten verbessert, auch wenn mit einem Training erst in einem späteren Alter begonnen wird. Allerdings sind die Auswirkungen eines „alternden“ Darms und des Mikrobioms auf die Plastizität des Gehirns, insbesondere in alten Organismen bisher kaum bekannt. In dem hier geplanten Projekt sollen Mäuse vom 22 bis zum 24 Lebensmonat einem nicht motorisierten freiwilligen Laufen in einem Laufrad ausgesetzt werden. Wir erwarten eine kognitive Verbesserung, Auswirkungen auf das Darmmikrobiom und die Metabolite, eine bessere Darmbarrierefunktion und eine verminderte Entzündungsreaktion sowohl im Hirn als auch im Kolon infolge der physischen Aktivität im Laufrad. Das hier zu beantragende Projekt ist Teil eines größeren Gesamtprojektes. Das Teilprojekt umfasst: die Mitbetreuung der Tierexperimente (Laufrad), Entnahme von Proben des Gehirns und des Dickdarms, RNA-Isolierung und qPCR zur Untersuchung von entzündlichen und immunologisch relevanten Prozessen. Während inflammaging (Entzündungsaltern) für das Gehirn gut untersucht ist, gibt es kaum Befunde für den Darm. Da jedoch ein veränderter Entzündungszustand des Dickdarms im Alter die Darm-Gehirn-Kommunikation negativ beeinflussen kann und somit einen Teufelskreis schaffen kann, der zu neurodegenerativen Erkrankungen führt, sind solche Untersuchungen von essentieller Bedeutung.

DFG EpiGutAge: Epigenom-Mikrobiom Crosstalk: Ein neuer Weg zur Erhaltung der Kognition im Alter: Kognitiver Verfall und Demenz gehören weltweit zu den wichtigsten alterungsbedingten Gesundheitsproblemen. Veränderungen im Lebensstil wie soziale Interaktion und körperliche Aktivität - auch wenn sie erst spät im Leben einsetzt - sind vorteilhaft für die Erhaltung der Kognition und ein gesundes Altern. Die Rolle des Darmmikrobioms bei der Modulation der Gehirnfunktion ist derzeit von hohem Interesse. Darmmikrobiota reagieren auf Umweltreize und erzeugen infolgedessen zahlreiche Metaboliten, die für die Physiologie des Wirts wichtig sind. Omics-Technologien (Sequenzierung des Transkriptoms, des Metagenoms und der 16S rRNA) werden angewandt, um Mäuse in verschiedenen Altersstufen und nach kognitionsmodulierenden Eingriffen zu analysieren. Ziel ist es ein in silico Modell der Mikrobiom-Darm-Hirn-Interaktion zu konstruieren. Aktuelle Publikationen zeigen, dass das Altern mit ausgeprägten Veränderungen der DNA-Methylierung verbunden ist und dass das Mikrobiom diesen epigenetischen Mechanismus stark beeinflusst. Daher beabsichtigen wir in diesem Projekt, unseren vorhandenen Datensatz mit Informationen über das Methylom in Dickdarm- und Hirnproben zu ergänzen. Eine Teilmenge von Hirnproben wird einer zelltypspezifischen Analyse unterzogen werden. Diese epigenomischen Daten werden unser in silico Stoffwechselmodell vervollständigen, um Interaktionen zwischen Mikrobiom und Gehirn im Laufe des Alterns, in Bezug zur kognitiven Funktion und ihre Beeinflussung durch kognitionserhaltende Eingriffe vorherzusagen und zu modellieren. Unser Modell soll in Zukunft als wesentliche Grundlage für das Design mikrobiombasierter Therapien dienen, mit dem Ziel kognitivem Funktionsverlust und Alterungspathologien entgegenzuwirken.

Unsere AG ist auch mit einem Teilprojekt in dem von Prof. O.W. Witte koordinierten Marie Skłodowska-Curie Innovative Training Network SmartAge (Beginn 09/2020) beteiligt. Gegenwärtig gibt es keine Möglichkeit das Fortschreiten von leichten kognitiven Beeinträchtigungen im Alter zur Entwicklung einer Demenz zu verhindern. Die vielversprechenden Fortschritte in der aktuellen Mikrobiomforschung bieten jedoch völlig neue Perspektiven für Diagnostik und Therapie. Gleichzeitig besteht ein großer Bedarf an Spezialisten auf diesem Gebiet. Ziel von SmartAge ist es, die Lebensqualität älterer Menschen zu verbessern und Kosten im Gesundheitssystem zu sparen, indem das Mikrobiom als Moderator zwischen Darm und Gehirn vor allem in seiner Wechselwirkung mit dem Alter und in seinen Auswirkungen auf die Kognition verstanden und genutzt wird. Ernährungs- und Lebensstil-Interventionen werden in einem translationalen Ansatz angewandt, um die kognitiven Funktionen im Alter zu steigern und die zugrundeliegenden Mikrobiom-assoziierten Mechanismen und spezifische Schlüsselregulatoren zu identifizieren. Das Netzwerk umfasst 16 europäische Forschungsinstitutionen, um 15 junge Forscher interdisziplinär auszubilden und somit die europäische Forschungslandschaft zu stärken.

Weiterführende Informationen unter: https://www.uniklinikum-jena.de/etnsmartage/en/.

Schlaganfallinduktion

• MCAO (Okklusion der mittleren Zerebralarterie)
• PT (Photothrombose)

Interventionen

• Ernährung, Medikamente (Maus, Mensch)
• Sport (Mensch)
• Laufrad, Laufband (Maus)
• Reizangereicherte Käfige (Maus)

Mauszucht

• Alterszucht
• Transgene Mäuse

Molekularbiologie

• ISH (In situ Hybridisierung, radioaktiv/nicht-radioaktiv)
• qPCR
• RNAseq (In Kooperation mit dem FLI und der CAU)
• DNA-Methylierung (In Kooperation mit dem FLI)

Mikrobiota

• 16S rRNA
• Metagenom (In Kooperation mit dem FLI und der CAU)
• Metabolom (In Kooperation mit dem HelmholtzZentrum München)
• Fäkaltransfer (Mäuse)

Zellkultur

• Neurosphären
• Mikroglia (auch Isolation)
• adenoviraler Transfer von shRNA

Verhaltenstest

• Motorik (RotaRod, Open field, GridWalk)
• Gedächtnis (Barnes Maze, Novel Object Recognition Test)Proteinbiochemie (Isolation, Western Blot)

Immunhistochemie/-floureszenz

Publications (Google Scholar, 03/2023): h-index: 26, i10-index 41, total citations: 2226

2023-2020
Restoring Age-Related Cognitive Decline through Environmental Enrichment: A Transcriptomic Approach.
Schmidt S, Haase M, Best L, Groth M, Lindner J, Witte OW, Kaleta C, Frahm C. (2022), Cells, 11(23):3864. doi: 10.3390/cells11233864.

Age-dependent increase of cytoskeletal components in sensory axons in human skin.
Metzner K, Darawsha O, Wang M, Gaur N, Cheng Y, Rödiger A, Frahm C, Witte OW, Perocchi F, Axer H, Grosskreutz J, Brill MS. (2022) Frontiers in Cell and Developmental Biology, 10: 965382. doi:10.3389/fcell.2022.965382

Voluntary Wheel Running in Old C57BL/6 Mice Reduces Age-Related Inflammation in the Colon but Not in the Brain.
Ederer ML, Günther M, Best L, Lindner J, Kaleta C, Witte OW, Simon R, Frahm C. (2022) Cells, 11(3). doi:10.3390/cells11030566

Poststroke dendritic arbor regrowth requires the actin nucleator Cobl.
Ji Y, Koch D, González Delgado J, Günther M, Witte OW, Kessels MM, Frahm C, Qualmann B. (2021) PLoS Biol 19(12):e3001399. doi: 10.1371/journal.pbio.3001399.

2021-2020
A limited role of NKCC1 in telencephalic glutamatergic neurons for developing hippocampal network dynamics and behavior.
Graf J, Zhang C, Marguet SL, Herrmann T, Flossmann T, Hinsch R, Rahmati V, Guenther M, Frahm C, Urbach A, Neves RM, Witte OW, Kiebel SJ, Isbrandt D, Hübner CA, Holthoff K, Kirmse K. (2021), Proc Natl Acad Sci U S A; 118(14):e2014784118. doi: 10.1073/pnas.2014784118

Microbiota profiling in aging-associated inflammation and liver degeneration.
Baumann A, Hernández-Arriaga A, Brandt A, Sánchez V, Nier A, Jung F, Kehm R, Höhn A, Grune T, Frahm C, Witte OW, Camarinha-Silva A, Bergheim I. (2021), International Journal of Medical Microbiology, 311(4):151500. doi: 10.1016/j.ijmm.2021.151500

Tissue-specific gene expression changes are associated with aging in mice.
Srivastava A, Barth E, Ermolaeva MA, Guenther M, Frahm C, Marz M, Witte OW (2020), Genomics Proteomics Bioinformatics, 18(4):430-442. doi: 10.1016/j.gpb.2020.12.001

2019-2015
Conserved aging-related signatures of senescence and inflammation in different tissues and species. Barth E, Srivastava A, Stojiljkovic M, Frahm C, Axer H, Witte OW, & Marz M. (2019), Aging, 11(19), 8556–8572. doi:10.18632/aging.102345

Changes in Oral Microbial Ecology of C57BL/6 Mice at Different Ages Associated with Sampling Methodology.Hernández-Arriaga A, Baumann A, Witte OW, Frahm C, Bergheim I, & Camarinha-Silva A. (2019), Microorganisms, 7(9), 283. doi:10.3390/microorganisms7090283

Mikrobiom und neurodegenerative Erkrankungen. Frahm, C., Witte, O.W. (2019), Der Gastroenterologe 14 (3), 166-171

Stroke Accelerates and Uncouples Intrinsic and Synaptic Excitability Maturation of Mouse Hippocampal DCX+ Adult-Born Granule Cells. Ceanga M, Keiner S, Grünewald B, Haselmann H, Frahm C, Couillard-Després S, Witte OW, Redecker C, Geis C, & Kunze A. (2019), The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 39(9), 1755–1766. doi:10.1523/JNEUROSCI.3303-17.2018

Mechanistic basis of an epistatic interaction reducing age at onset in hereditary spastic paraplegia. Newton T, Allison R, Edgar JR, Lumb JH, Rodger CE, Manna PT, Rizo T, Kohl Z, Nygren A, Arning L, Schüle R, Depienne C, Goldberg L, Frahm C, Stevanin G, Durr A, Schöls L, Winner B, Beetz C, & Reid E. (2018), Brain : a journal of neurology, 141(5), 1286–1299. https://doi.org/10.1093/brain/awy034

Transcriptomic alterations during ageing reflect the shift from cancer to degenerative diseases in the elderly. Aramillo Irizar P, Schäuble S, Esser D, Groth M, Frahm C, Priebe S, Baumgart M, Hartmann N, Marthandan S, Menzel U, Müller J, Schmidt S, Ast V, Caliebe A, König R, Krawczak M, Ristow M, Schuster S, Cellerino A, Diekmann S, Englert C, Hemmerich P, Sühnel J, Guthke R, Witte OW, Platzer M, Ruppin E, Kaleta C. (2018), Nature communications, 9(1), 327. https://doi.org/10.1038/s41467-017-02395-2

Sigma 1 receptor activation modifies intracellular calcium exchange in the G93AhSOD1 ALS model. Tadić V, Malci A, Goldhammer N, Stubendorff B, Sengupta S, Prell T, Keiner S, Liu J, Guenther M, Frahm C, Witte OW, & Grosskreutz J. (2017), Neuroscience, 359, 105–118. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.07.012

Transcriptional profiling reveals protective mechanisms in brains of long-lived mice. Frahm C, Srivastava A, Schmidt S, Mueller J, Groth M, Guenther M, Ji Y, Priebe S, Platzer M, & Witte OW. (2017), Neurobiology of aging, 52, 23–31., https://doi.,org/10.,1016

Phosphoinositide 3-Kinase γ Restrains Neurotoxic Effects of Microglia After Focal Brain Ischemia. Schmidt C, Frahm C, Schneble N, Müller J, P, Brodhun M, Franco I, Witte OW, Hirsch E, Wetzker R, & Bauer R. (2016), Molecular neurobiology, 53(8), 5468–5479. https://doi.org/10.1007/s12035-015-9472-z

Reduced tonic inhibition after stroke promotes motor performance and epileptic seizures. Jaenisch N, Liebmann L, Guenther M, Hübner CA, Frahm C, & Witte OW. (2016), Scientific reports, 6, 26173. https://doi.org/10.1038/srep26173

The spectrum of KIAA0196 variants, and characterization of a murine knockout: implications for the mutational mechanism in hereditary spastic paraplegia type SPG8. Jahic A, Khundadze M, Jaenisch N, Schüle R, Klimpe S, Klebe S, Frahm C, Kassubek J, Stevanin G, Schöls L, Brice A, Hübner CA, & Beetz C. (2015), Orphanet journal of rare diseases, 10, 147. https://doi.org/10.1186/s13023-015-0359-x

Branched-chain amino acid catabolism is a conserved regulator of physiological ageing. Mansfeld J, Urban N, Priebe S, Groth M, Frahm C, Hartmann N, Gebauer J, Ravichandran M, Dommaschk A, Schmeisser S, Kuhlow D, Monajembashi S, Bremer-Streck S, Hemmerich P, Kiehntopf M, Zamboni N, Englert C, Guthke R, Kaleta C, Platzer M, Sühnel J, Witte OW, Zarse K, Ristow M. (2015), Nature communications, 6, 10043. https://doi.org/10.1038/ncomms10043

2014-2010
Pro-apoptotic function of GABA-related transcripts following stroke. Jaenisch N, Popp A, Guenther M, Schnabel J, Witte OW, Frahm C. (2014), Neurobiology of disease, 70, 237–244. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2014.06.015

Age-specific transcriptional response to stroke. Sieber MW, Guenther M, Jaenisch N, Albrecht-Eckardt D, Kohl M, Witte OW, Frahm C. (2014), Neurobiology of aging, 35(7), 1744–1754. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.012

Impact of indomethacin on neuroinflammation and hippocampal neurogenesis in aged mice. Boehme M, Guenther M, Stahr A, Liebmann M, Jaenisch N, Witte OW, Frahm C. (2014), Neuroscience letters, 572, 7–12. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2014.04.043

Astrocytic Cx43 and Cx30 differentially modulate adult neurogenesis in mice. Liebmann M, Stahr A, Guenther M, Witte OW, Frahm C. (2013), Neuroscience letters, 545, 40–45. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2013.04.013

Attenuated inflammatory response in triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) knock-out mice following stroke. Sieber MW, Jaenisch N, Brehm M, Guenther M, Linnartz-Gerlach B, Neumann H, Witte OW, Frahm C. (2013), PloS one, 8(1), e52982. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0052982

Morg1(+/-) heterozygous mice are protected from experimentally induced focal cerebral ischemia. Stahr A, Frahm C, Kretz A, Bondeva T, Witte OW, Wolf G. (2012), Brain research, 1482, 22–31. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2012.09.017

Age dependence of excitatory-inhibitory balance following stroke. Schmidt S, Bruehl C, Frahm C, Redecker C, Witte OW. (2011), Neurobiology of aging, 33(7), 1356–1363. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2010.11.019

Attenuated inflammatory response in aged mice brains following stroke. Sieber MW, Claus RA, Witte OW, Frahm C. (2011), PloS one, 6(10), e26288. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026288

Substantial performance discrepancies among commercially available kits for reverse transcription quantitative polymerase chain reaction: a systematic comparative investigator-driven approach. Sieber MW, Recknagel P, Glaser F, Witte OW, Bauer M, Claus RA, Frahm C. (2010), Analytical biochemistry, 401(2), 303–311. https://doi.org/10.1016/j.ab.2010.03.007

Inter-age variability of bona fide unvaried transcripts Normalization of quantitative PCR data in ischemic stroke. Sieber MW, Guenther M, Kohl M, Witte OW, Claus RA, Frahm C. (2010), Neurobiology of aging, 31(4), 654–664. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2008.05.023

Downregulation of potassium chloride cotransporter KCC2 after transient focal cerebral ischemia. Jaenisch N, Witte OW, Frahm C. (2010), Stroke, 41(3), e151–e159. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.109.570424

2009-2005
Identification of ischemic regions in a rat model of stroke. Popp A, Jaenisch N, Witte OW, Frahm C. (2009), PloS one, 4(3), e4764. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0004764

Adult and embryonic GAD transcripts are spatiotemporally regulated during postnatal development in the rat brain. Popp A, Urbach A, Witte OW, Frahm C. (2009), PloS one, 4(2), e4371. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0004371

Loss of GABAergic neurons in the subiculum and its functional implications in temporal lobe epilepsy. Knopp A, Frahm C, Fidzinski P, Witte OW, Behr J. (2008), Brain: a journal of neurology, 131(Pt 6), 1516–1527. https://doi.org/10.1093/brain/awn095

Synaptic responses in superficial layers of medial entorhinal cortex from rats with kainate-induced epilepsy. Tolner EA, Frahm C, Metzger R, Gorter JA, Witte OW, Lopes da Silva FH, Heinemann U. (2007), Neurobiology of disease, 26(2), 419–438. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2007.01.009

Up-regulation of Connexin43 in the glial scar following photothrombotic ischemic injury. Haupt C, Witte OW, Frahm C. (2007), Molecular and cellular neurosciences, 35(1), 89–99. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2007.02.005

Temporal profile of connexin 43 expression after photothrombotic lesion in rat brain. Haupt C, Witte OW, Frahm C. (2007), Neuroscience, 144(2), 562–570. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2006.09.054

The combined use of non-radioactive in situ hybridization and real-time RT-PCR to assess gene expression in cryosections. Haupt C, Tolner EA, Heinemann U, Witte OW, Frahm C. (2006), Brain research, 1118(1), 232–238. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.08.037

Stable expression of the vesicular GABA transporter following photothrombotic infarct in rat brain. Frahm C, Siegel G, Grass S, Witte OW. (2006), Neuroscience, 140(3), 865–877. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2006.02.045

Regulation of GABA transporter mRNA and protein after photothrombotic infarct in rat brain. Frahm C, Haupt C, Weinandy F, Siegel G, Bruehl C, Witte OW. (2004), The Journal of comparative neurology, 478(2), 176–188. https://doi.org/10.1002/cne.20282

2004-1998
Astrocytic Connexin 43 mRNA is Upregulated in the Vicinity of the Photothrombotic Lesion in Rat Brain. Haupt C, Witte OW, and Frahm C. (2004), Klinische Neurophysiologie, 35(03). doi: 10.1055/s-2004-832006.

Ionotropic GABA receptors with mixed pharmacological properties of GABAA and GABAC receptors. Hartmann K, Stief F, Draguhn A, Frahm C. (2004), European journal of pharmacology, 497(2), 139–146. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2004.06.044

GABA neurons survive focal ischemic injury. Frahm C, Haupt C, Witte OW. (2004), Neuroscience, 127(2), 341–346. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2004.05.027

Transmitter-Konzentration und synaptische Hemmung bei Epilepsie, Draguhn A, Hartmann K, Stief F, Frahm C, Engel D. (2003), Zeitschrift für Epileptologie, 16(3), 223–228. doi: 10.1007/s10309-003-0026-4.

Unaltered control of extracellular GABA-concentration through GAT-1 in the hippocampus of rats after pilocarpine-induced status epilepticus. Frahm C, Stief F, Zuschratter W, Draguhn A. (2003), Epilepsy research, 52(3), 243–252. https://doi.org/10.1016

GAD and GABA transporter (GAT-1) mRNA expression in the developing rat hippocampus. Frahm C, Draguhn A. (2001), Brain research. Developmental brain research, 132(1), 1–13. https://doi.org/10.1016/s0165-3806(01)00288-7

Plasticity of rat central inhibitory synapses through GABA metabolism. Engel D, Pahner I, Schulze K, Frahm C, Jarry H, Ahnert-Hilger G, Draguhn A. (2001), The Journal of physiology, 535(Pt 2), 473–482. https://doi.org/10.1111/j.1469-7793.2001.00473.x

Efficacy of background GABA uptake in rat hippocampal slices. Frahm C, Engel D, Draguhn A. (2001), Neuroreport, 12(8), 1593–1596. https://doi.org/10.1097/00001756-200106130-00016

Presence of gamma-aminobutyric acid transporter mRNA in interneurons and principal cells of rat hippocampus. Frahm C, Engel D, Piechotta A, Heinemann U, Draguhn A. (2000), Neuroscience letters, 288(3), 175–178. https://doi.org/10.1016

Acute effects of gamma-vinyl-GABA on low-magnesium evoked epileptiform activity in vitro. Engel D, Endermann U, Frahm C, Heinemann U, Draguhn A. (2000), Epilepsy research, 40(2-3), 99–107. https://doi.org/10.1016/s0920-1211(00)00112-1

Age-dependence of the anticonvulsant effects of the GABA uptake inhibitor tiagabine in vitro. Sabau A, Frahm C, Pfeiffer M, Breustedt J, Piechotta A, Numberger M, Engel D, Heinemann U, Draguhn A. (1999), European journal of pharmacology, 383(3), 259–266. https://doi.org/10.1016

Laminar difference in GABA uptake and GAT-1 expression in rat CA1. Engel D, Schmitz D, Gloveli T, Frahm C, Heinemann U, Draguhn A. (1998), The Journal of physiology, 512 ( Pt 3)(Pt 3), 643–649. https://doi.org/10.1111/j.1469-7793.1998.643bd.x

Mitarbeiter Labor
Dr. Rowena Simon
Dr. Julia Lindner
Dr. Fabienne Haas
Madlen Haase (Dipl. Ing)
Raphaëlle Petit (PhD Student)

Alumni
Dr.rer.nat. Corinna Haupt
Dr.rer.nat. Anna Stahr
Dr.rer.nat. Nadine Jänisch
Dr.rer.nat. Matthias Sieber
Dr.rer.nat. Anke Popp
Dr.rer.nat. Akash Srivastava (Co-supervisor)
Dr.rer.nat. Yuanyuan Ji (Co-supervisor)
Dr.med. Robert Zünder
Marcus Böhme (Diplom)
Gabriele Siegel (Diplom)
Jule Müller (Diplom)
Marie Liebmann (Diplom)
Martin Brehm (Diplom)
Madlen Günther (Diplom)
Jennifer Behler (Diplom)
Maria Knyrim (MSc)
Ivana Radulović (MSc, Co-supervisor)
Martin Möller (BSc)
Jakob Scharnholz (BSc)
Marie-Luise Ederer (MD)