Forschungsthemen
Cerebrale Bewegungsstörungen
Computergestützte Ganganalyse bei der Steuerung von Therapieverfahren bei spastischer Cerebralparese
Ganglabor
Einfluss von minimalistischen Schuhen auf kinematische, kinetische und neuromuskuläre Gangparameter bei Kindern mit infantiler Zerebralparese
Multiple Sklerose (MS) im Kindes- und Jugendalter
Die Multiple Sklerose ist eine chronisch-entzündliche, multifokale, demyelinisierende Erkrankung des ZNS, die klinisch durch das schubförmige Auftreten neurologischer Symptome imponiert. 3–5 % aller Patienten erkranken bereits vor dem 16. Lebensjahr meist nach der Pubertät. Grundsätzlich handelt es sich bei der MS des Kindes- und Jugendalters und bei der des Erwachsenenalters um die gleiche Erkrankung, allerdings weisen klinische Symptomatik, Krankheitsverlauf und therapeutische Beeinflussbarkeit altersabhängige Besonderheiten auf:
- Das Geschlechterverhältnis ist bei Patienten, die bereits vor der Pubertät erkranken, ausgeglichen, während nach der Pubertät ebenso wie im Erwachsenalter das weibliche Geschlecht deutlich überwiegt.
- Während einige Erwachsen einen primär progredienten Verlauf der MS zeigen, haben alle Kinder und Jugendlichen mit MS einen schubförmigen Krankheitsverlauf.
- Im Vergleich zu Erwachsenen mit MS haben Kinder und Jugendliche höhere Schubraten, jedoch ist die Chance auf eine rasche und vollständige Rückbildung der Symptome nach einem Schub besser.
- Kinder unter 10 Jahren haben häufig motorische Störungen und multifokale Schübe mit Sphinkterstörungen und kognitiven Auffälligkeiten, während bei Jugendlichen, wie bei Erwachsenen, Optikusneuritiden, Sensibilitätsstörungen und motorische Störungen im Vordergrund stehen.
- Die pädiatrische MS schreitet nur langsam voran und eine sekundäre Progredienz tritt in der Regel erst nach 10–20 Jahren auf.
- Aufgrund ihres frühen Erkrankungsalters sind pädiatrische MS-Patienten bei Eintritt eines gravierenden Behinderungsgrades trotz der langsamen Progression etwa 10 Jahre jünger als MS-Patienten, die im Erwachsenenalter erkranken.
Eigene Arbeiten zur pädiatrischen Multiplen Sklerose:
Reinert, M.C., P. Benkert, J. Wuerfel, Z. Michalak, E. Ruberte, C. Barro, P. Huppke, W. Stark, H. Kropshofer, D. Tomic, D. Leppert, J. Kuhle, W. Bruck, and J. Gartner, Serum neurofilament light chain is a useful biomarker in pediatric multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020. 7(4).
Hellwig, K., Y. Geissbuehler, M. Sabido, C. Popescu, A. Adamo, J. Klinger, A. Ornoy, P. Huppke, and G. European Interferon-beta Pregnancy Study, Pregnancy outcomes in interferon-beta-exposed patients with multiple sclerosis: results from the European Interferon-beta Pregnancy Registry. J Neurol, 2020. 267(6): p. 1715-1723.
Alroughani, R., P. Huppke, M. Mazurkiewicz-Beldzinska, A. Blaschek, M. Valis, G. Aaen, J. Pultz, X. Peng, and V. Beynon, Delayed-Release Dimethyl Fumarate Safety and Efficacy in Pediatric Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Front Neurol, 2020. 11: p. 606418.
Storm Van's Gravesande, K., A. Blaschek, P. Calabrese, K. Rostasy, P. Huppke, J.J. Kessler, E. Kalbe, V. Mall, and M.S. group, Fatigue and depression predict health-related quality of life in patients with pediatric-onset multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord, 2019. 36: p. 101368.
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Balint, B., J. Haas, A. Schwarz, S. Jarius, A. Furwentsches, K. Engelhardt, C. Bussmann, F. Ebinger, B. Fritzsching, F. Paul, U. Seidel, S. Vlaho, P. Huppke, J. Gartner, and B. Wildemann, T-cell homeostasis in pediatric multiple sclerosis: old cells in young patients. Neurology, 2013. 81(9): p. 784-92.
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Neurometabolische und neurogenetische Erkrankungen
Neurometabolische und neurogenetische Erkrankungen sind häufig durch den Funktionsausfall von Transkriptionsfaktoren, Enzymen oder Transportproteinen verursacht. Die betroffenen Kinder und Jugendlichen fallen durch den Verlust bereits erworbener motorischer und kognitiver Fähigkeiten, Seh- und Hörstörungen sowie zerebrale Krampfanfälle auf. Durch die modernen Methoden der Genetik, insbesondere die Exom- und Genomsequenzierung gelingt es immer häufiger eine Diagnose zu stellen. Dabei werden auch viele Erkrankungen erstmals beschrieben. Die Kenntnis des molekularen Defekts ermöglicht ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Krankheitsprozesse und in einigen Fällen auch die Entwicklung von Therapien.
In den letzten Jahren neu beschriebene Erkrankungen:
Huppke Brendel Syndrom
In Kooperation mit Prof. H. Thiele und Prof. P. Nürnberg, Cologne Center for Genomics (CCG), Uniklinik Köln konnte bei einem Patienten mit schwerer psychomotorischer Retardierung, bei dem niedrige Serumspiegel für Kupfer und Ceruloplasmin aufgefallen waren, Mutationen im SLC33A1 Gen nachgewiesen werden. Das Gen kodiert für AT-1, einem Acetyl-CoA Transporter im Golgi Apparat. Mit Experimenten konnten wir zeigen, dass die Expression von SLC33A1 in den Patientenfibroblasten stark vermindert ist und dass ein knockdown der AT-1 Expression in gesunden Leberzellen zu einer verminderten Ceruloplasminsekretion führt. Durch Kooperation mit verschieden anderen Stoffwechsellaboren, insbesondere Prof. S. Kaler, National Institute of Health, wurden weitere 4 Patienten mit ähnlichem Phänotyp identifiziert, bei denen ebenfalls Mutationen im SLC33A1 Gen nachgewiesen werden konnten. Zwischenzeitlich haben wir noch 4 weitere Patienten mit Defekten in diesem Gen identifiziert. Ziel der weiteren Forschung ist es, das Krankheitsbild und die Funktion von AT-1 noch besser zu verstehen.
Huppke, P., C. Brendel, V. Kalscheuer, G.C. Korenke, I. Marquardt, P. Freisinger, J. Christodoulou, M. Hillebrand, G. Pitelet, C. Wilson, U. Gruber-Sedlmayr, R. Ullmann, S. Haas, O. Elpeleg, G. Nurnberg, P. Nurnberg, S. Dad, L.B. Moller, S.G. Kaler, and J. Gartner, Mutations in SLC33A1 cause a lethal autosomal-recessive disorder with congenital cataracts, hearing loss, and low serum copper and ceruloplasmin. Am J Hum Genet, 2012. 90(1): p. 61-8.
Defekte in NRF2
Bei einem Patienten, der mit Muskelschwäche, Immundefizienz und Leukenzephalopathie vorgestellt wurde, fiel ein erniedrigter Homozysteinspiegel im Blut auf. Die Exomanalyse, wiederum in Kooperation mit Prof. H. Thiele und Prof. P. Nürnberg, Cologne Center for Genomics (CCG), Uniklinik Köln, ergab eine heterozygote Mutation in dem Gen NFE2L2, das für den Transkriptionsfaktor NRF2 kodiert und wir konnten zeigen, dass die Mutation die Bindung zu KEAP1, dem wichtigsten Inhibitor von NRF2, stört und so zu einer erhöhten NRF2 Konzentration führt. NRF2, das zentral ist in der Abwehr der Zelle gegen verschiedene Arten von Stress, kontrolliert die Expression von mehr als 200 Genen, wodurch sich viele der Symptome und metabolischen Auffälligkeiten bei dem Patienten erklären lassen. In Kooperation mit Prof. M. Müller, Neuro- und Sinnesphysiologie Universitätsmedizin Göttingen, konnten wir auch zeigen, dass es durch die Mutation zu einer Veränderung des Redoxzustandes im Zytosol kommt, wodurch die Funktion vieler Proteine verändert wird. Durch eine Kooperation mit Prof. J. Church, Divison of Clinical Immunology and Allergy, Childrens Hospital Los Angeles, Fatima Almusafri, Department of Pediatrics, Clinical and Metabolic Genetics, Hamad Medical Corporation, Doha, Qatar und R. Schnur, Division of Genetics, Cooper University Health Care, Cooper Medical School of Rowan University, Camden, konnten drei weitere Patienten mit diesem Krankheitsbild identifiziert werden. Mutation, die die Bindung von NRF2 and KEAP1 stören und so zu einer erhöhten Expression von NRF2 führen werden auch in verschiedenen Tumoren gefunden. Da diese Mutation mit einem schlechten Ansprechen auf eine Chemotherapie und einer schlechten Prognose assoziiert sind, gab es verschiedene Studien, die es zum Ziel hatten, Substanzen zu identifizieren, mit denen die NRF2 Konzentration reduziert werden kann. Eine dieser Substanzen, Luteolin, ist ein Blattfarbstoff, der in der chinesischen Medizin Anwendung findet. In Fibroblasten des deutschen Patienten gelang es durch Therapie mit Luteolin die NRF2 Konzentration zu senken. Im individuellen Heilversuch mit Luteolin, das keine bekannten Nebenwirkungen hat, kam es zu einer deutlichen Steigerung der Muskelkraft und Abnahme der Immunschwäche. Zusätzlich gelang es durch Therapie mit Acetylcystein, den Homozysteinspiegel im Plasma zu normalisieren. Geplant ist die bessere Beschreibung dieses neuen Krankheitsbildes (Derzeit sind 3 weitere Patienten identifiziert) und die Weiterentwicklung der Therapie. Dafür werden in Patientenfibroblasten weitere Substanzen getestet, die zu einer Verminderung der NRF2 Expression führen. Weiterhin wird das Therapieansprechen auf Luteolin und Acetylcystein bei den neuen Patienten analysiert.
Huppke, P., S. Weissbach, J.A. Church, R. Schnur, M. Krusen, S. Dreha-Kulaczewski, W.N. Kuhn-Velten, A. Wolf, B. Huppke, F. Millan, A. Begtrup, F. Almusafri, H. Thiele, J. Altmuller, P. Nurnberg, M. Muller, and J. Gartner, Activating de novo mutations in NFE2L2 encoding NRF2 cause a multisystem disorder. Nat Commun, 2017. 8(1): p. 818.
Defekte in NMNAT2
2019 erschienen ist eine Arbeit zu einem Defekt in NMNAT2, welches für ein Protein kodiert, das für die Erhaltung von peripheren Nerven notwendig ist und dessen Defekt zu einer Polyneuropathie mit Erythromelalgie führt. Dieses Projekt wurde in Kooperation mit Prof. M. Coleman, von der University of Cambridge, UK durchgeführt.
Huppke, P., E. Wegener, J. Gilley, C. Angeletti, I. Kurth, J.P.H. Drenth, C. Stadelmann, A. Barrantes-Freer, W. Bruck, H. Thiele, P. Nurnberg, J. Gartner, G. Orsomando, and M.P. Coleman, Homozygous NMNAT2 mutation in sisters with polyneuropathy and erythromelalgia. Exp Neurol, 2019. 320: p. 112958.
Defekte in FBP2
In einer Familie, in der bei 3 Mitgliedern aus zwei Generationen im 2. Lebensjahr ein Verlaust aller motorischer und mentaler Fähigkeiten aufgetreten ist und bei denen im craniellen MRT eine ausgeprägte Leukenzephalopathie gesehen wurde, fand sich eine Mutation in einem Gen, dass für einen Enzym aus der Glukoneogenese kodiert, FBP2. Erstaunlicherweise kam es bei den betroffenen Familienmitgliedern zu einer Rückbildung der Symptome in den folgenden Jahren und einer weitgehenden Normalisierung des MRT Befundes. In Kooperation mit Prof. D. Rakus aus dem Department of Molecular Physiology and Neurobiology der University of Wroclaw, Polen konnte gezeigt werden, dass der FBP2 Defekt vor allem die mitochondriale Funktion stört.
Gizak, A., S. Diegmann, S. Dreha-Kulaczewski, J. Wisniewski, P. Duda, A. Ohlenbusch, B. Huppke, M. Henneke, W. Hohne, J. Altmuller, H. Thiele, P. Nurnberg, D. Rakus, J. Gartner, and P. Huppke, A novel remitting leukodystrophy associated with a variant in FBP2. Brain Commun, 2021. 3(2): p. fcab036.
Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen
Die Neuromyelitis optica (NMO), früher Devic-Syndrom genannt, ist charakterisiert durch monophasisch oder polyphasisch auftretende Myelitiden und Optikusneuritiden. Bei vielen Patienten mit diesen Symptomen können Aquaporin-4 oder MOG Antikörper nachgewiesen werden. Der Nachweis dieser Antikörper kann jedoch auch fehlen bzw. mit anderen entzündlichen demyelinisierenden ZNS Erkrankungen assoziiert sein. Aufgrund des zwischenzeitlich bekannten breiten Spektrums an NMO Erkrankungen werden diese als Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen zusammengefasst.
Aquaporin-4 Antikörper assoziierte Erkrankungen
2004 wurden erstmalig Aquaporin-4 Antikörper im Serum von Patienten mit NMO beschrieben. Die Erkrankung, die durch diese Antikörper verursacht wird, verläuft schubhaft, wobei es zwischen den Schüben zu keiner Verschlechterung der Symptome kommt. Im Gegensatz zur MS hinterlassen die Schübe aber häufig schwerwiegende Residuen. Insbesondere im Kindesalter gehen die Schübe häufig mit zerebralen Symptomen wie rezidivierendem Erbrechen, Enzephalopathie, Ataxie, Hydrozephalus oder Augenmuskelparesen einher.
Myelin Oligodendrozyten Glykoprotein (MOG) Antikörper assoziierte Erkrankungen
MOG Antikörper werden seit 2011 bei einem großen Spektrum von entzündlichen demyelinisierenden ZNS Erkrankungen nachgewiesen. Ca. 50% der Patienten mit charakteristischen klinischen Symptomen einer akuten demyelinisierenden Enzephalomyelitis (ADEM) sind MOG-Antikörper positiv. Bei einigen dieser Patienten verschwinden die Antikörper in den folgenden Monaten und die Erkrankung verläuft monophasisch. Bei der Mehrzahl der Patienten persistieren die Antikörper jedoch und sind mit multiphasischer ADEM, Optikusneuritiden, Myelitiden oder einer Kombination dieser Erkrankungen assoziiert. Die Mehrzahl der Schübe heilt vollständig oder fast vollständig ab. Es gibt jedoch auch Patienten mit schwerwiegenden Residuen wie Blindheit, mentaler Retardierung oder Paresen.
Eigene Arbeiten zu NMOSD
Whittam, D.H., V. Karthikeayan, E. Gibbons, R. Kneen, S. Chandratre, O. Ciccarelli, Y. Hacohen, J. de Seze, K. Deiva, R.Q. Hintzen, B. Wildemann, S. Jarius, I. Kleiter, K. Rostasy, P. Huppke, B. Hemmer, F. Paul, O. Aktas, A.K. Probstel, G. Arrambide, M. Tintore, M.P. Amato, M. Nosadini, M.M. Mancardi, M. Capobianco, Z. Illes, A. Siva, A. Altintas, G. Akman-Demir, L. Pandit, M. Apiwattankul, J.Y. Hor, S. Viswanathan, W. Qiu, H.J. Kim, I. Nakashima, K. Fujihara, S. Ramanathan, R.C. Dale, M. Boggild, S. Broadley, M.A. Lana-Peixoto, D.K. Sato, S. Tenembaum, P. Cabre, D.M. Wingerchuk, B.G. Weinshenker, B. Greenberg, M. Matiello, E.C. Klawiter, J.L. Bennett, A.I. Wallach, I. Kister, B.L. Banwell, A. Traboulsee, D. Pohl, J. Palace, M.I. Leite, M. Levy, R. Marignier, T. Solomon, M. Lim, S. Huda, and A. Jacob, Treatment of MOG antibody associated disorders: results of an international survey. J Neurol, 2020. 267(12): p. 3565-3577.
Huppke, P., MOG Antibodies in Pediatric Neurology. Neuropediatrics, 2018. 49(1): p. 1-2.
Huppke, P., K. Rostasy, M. Karenfort, B. Huppke, R. Seidl, S. Leiz, M. Reindl, and J. Gartner, Acute disseminated encephalomyelitis followed by recurrent or monophasic optic neuritis in pediatric patients. Mult Scler, 2013. 19(7): p. 941-6.
Rostasy, K., S. Mader, K. Schanda, P. Huppke, J. Gartner, V. Kraus, M. Karenfort, D. Tibussek, A. Blaschek, B. Bajer-Kornek, S. Leitz, M. Schimmel, F. Di Pauli, T. Berger, and M. Reindl, Anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies in pediatric patients with optic neuritis. Arch Neurol, 2012. 69(6): p. 752-6.
Huppke, P., M. Bluthner, O. Bauer, W. Stark, K. Reinhardt, B. Huppke, and J. Gartner, Neuromyelitis optica and NMO-IgG in European pediatric patients. Neurology, 2010. 75(19): p. 1740-4.
Rett-Syndrom
Das Rett Syndrom ist mit einer Inzidenz von 1:10.000 - 1:15.000 eine der häufigsten Ursachen einer mentalen Retardierung bei Mädchen während es bei Jungen nur sehr selten auftritt. Erstmals beschrieben wurde das Rett Syndrom schon 1966 von Andreas Rett, es erlangte aber erst 1983 internationale Beachtung als Hagberg und Mitarbeiter über 35 weitere Patienten mit ähnlichen Symptomen berichteten. Die Patientinnen entwickeln sich zunächst altersentsprechend, wie meist erst retrospektiv bemerkt wird kommt es aber häufig schon ab dem Alter von drei Monaten zu einer Dezeleration des Kopfumfangswachstums, die bei vielen Patienten schließlich zu einer Mikrozephalie führt. Im Alter von sechs bis 18 Lebensmonaten stagniert die psychomotorische Entwicklung zunächst für Wochen bis Monate und anschließend werden in der Phase der Regression bereits erlernte Fähigkeiten, insbesondere der sinnvolle Gebrauch der Hände und die Sprache, verlernt. In den folgenden Jahren bis Jahrzehnten stabilisiert sich der klinische Zustand und es treten die für das Rett Syndrom charakteristischen waschenden oder knetenden Handstereotypien auf sowie Atemstörungen in Form von Hyperventilation mit sich daran anschließenden Apnoen. Bei vielen Patienten manifestiert sich eine Epilepsie. Ab dem Jugendalter kommt es dann zu einem schleichenden Verlust weiterer motorischer Fähigkeiten.
1999 wurden die ersten Mutationen im X-chromosomalen MECP2 Gen bei Patienten mit Rett Syndrom beschrieben. Mittlerweile weiß man, dass bei der überwiegenden Mehrheit der Patientinnen eine Mutation im MECP2 Gen vorliegen, die in der Regel sporadisch in der männlichen Keimbahn auftreten. Treten diese Mutationen in der weiblichen Keimbahn auf, können auch Jungen betroffen sein. Diese zeigen in der Regel eine schwere neonatale Enzephalopathie mit Letalität im ersten Lebensjahr. Bei betroffenen Mädchen sind mehr als 200 verschiedene MECP2 Mutationen beschrieben. Missense-Mutation führen meist zu einem etwas milderen Phänotyp als Nonsense-Mutationen oder große Deletionen. Des Weiteren kann der klinische Phänotyp durch eine ungleiche X-Inaktivierung sowohl positiv als auch negativ beeinflusst werden. Das MECP2 Gen kodiert das Methyl-CpG-Bindungsprotein 2 (MeCP2), das in allen Zellen des Körpers exprimiert wird, in Neuronen aber besonders stark. MeCP2 bindet an methyliertes Cytosin in der DNA und hat eine Schlüsselstellung in der epigenetischen Kontrolle von Genexpression inne.
Eigene Arbeiten zum Rett Syndrom:
Wang, J., J.E. Wegener, T.W. Huang, S. Sripathy, H. De Jesus-Cortes, P. Xu, S. Tran, W. Knobbe, V. Leko, J. Britt, R. Starwalt, L. McDaniel, C.S. Ward, D. Parra, B. Newcomb, U. Lao, C. Nourigat, D.A. Flowers, S. Cullen, N.L. Jorstad, Y. Yang, L. Glaskova, S. Vingeau, J. Kozlitina, M.J. Yetman, J.L. Jankowsky, S.D. Reichardt, H.M. Reichardt, J. Gartner, M.S. Bartolomei, M. Fang, K. Loeb, C.D. Keene, I. Bernstein, M. Goodell, D.J. Brat, P. Huppke, J.L. Neul, A. Bedalov, and A.A. Pieper, Wild-type microglia do not reverse pathology in mouse models of Rett syndrome. Nature, 2015. 521(7552): p. E1-4.
Wegener, E., C. Brendel, A. Fischer, S. Hulsmann, J. Gartner, and P. Huppke, Characterization of the MeCP2R168X knockin mouse model for Rett syndrome. PLoS One, 2014. 9(12): p. e115444.
Brendel, C., V. Belakhov, H. Werner, E. Wegener, J. Gartner, I. Nudelman, T. Baasov, and P. Huppke, Readthrough of nonsense mutations in Rett syndrome: evaluation of novel aminoglycosides and generation of a new mouse model. J Mol Med (Berl), 2011. 89(4): p. 389-98.
Neul, J.L., W.E. Kaufmann, D.G. Glaze, J. Christodoulou, A.J. Clarke, N. Bahi-Buisson, H. Leonard, M.E. Bailey, N.C. Schanen, M. Zappella, A. Renieri, P. Huppke, A.K. Percy, and C. RettSearch, Rett syndrome: revised diagnostic criteria and nomenclature. Ann Neurol, 2010. 68(6): p. 944-50.
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Archer, H.L., S.D. Whatley, J.C. Evans, D. Ravine, P. Huppke, A. Kerr, D. Bunyan, B. Kerr, E. Sweeney, S.J. Davies, W. Reardon, J. Horn, K.D. MacDermot, R.A. Smith, A. Magee, A. Donaldson, Y. Crow, G. Hermon, Z. Miedzybrodzka, D.N. Cooper, L. Lazarou, R. Butler, J. Sampson, D.T. Pilz, F. Laccone, and A.J. Clarke, Gross rearrangements of the MECP2 gene are found in both classical and atypical Rett syndrome patients. J Med Genet, 2006. 43(5): p. 451-6.
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Klinische Studien:
Beobachtungsstudien
- Langzeitbeobachtung von Patienten mit SMA (SMArtCARE)
- Beurteilung des Informationsmaterials zu SIALANAR (durch einnehmende Patienten)
- Routine data collection and evaluations of onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) in Germany
Therapiestudien
- Wirksamkeit von Perampanel bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren mit Epilepsie
- Wirksamkeit von Fenfluramin bei Dravet-Syndrom bei Kindern im Alter von 1-2 Jahren
- Wirksamkeit von Cenobamat bei Jugendlichen (ab 12 J.)
Kontakt
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Study Coordinator,
MTA