AG Molekulare Pathologie des Alterns

>>Forschungsschwerpunkte

Die histo- und molekularpathologische Diagnostik altersassoziierter entzündlicher und neoplastischer Erkrankungen stellt ein wesentliches Aufgabengebiet der modernen Pathologie dar und ist die Basis jeglicher Therapieentscheidung sowie von prädiktiven und prognostischen Erwägungen. Gerade die rasant zunehmende Einführung zielgerichteter Behandlungsstrategien führt zu neuen Herausforderungen in der molekularen pathologischen Analytik mit Blick auf Patientenstratifizierung und Behandlungsmonitoring. Die Etablierung, Validierung sowie Praxisüberführung neuer aussagekräftiger molekularer Marker ist ein Kernstück der eigenständigen und interdisziplinären translationalen Forschung in der Pathologie.

Der Schwerpunkt „Molekulare Pathologie des Alterns“ an der Sektion Pathologie des Institutes für Rechtsmedizin beschäftigt sich dabei mit folgenden Themenfeldern:

Biomarkeridentifikation

Die Suche nach neuen molekularen Biomarkern erfolgt für das Lungenkarzinom, das Kolonkarzinom und für weitere Tumore mit besonderer Fokussierung auf deren Rolle bei der Herausbildung des invasiven und metastatischen Phänotyps. Hierbei spielt die Frage nach einer verbesserten Diagnose, Prognose sowie Therapieprädiktion eine zentrale Rolle. Im besten Falle eignen sich diese neuen Biomarker auch als therapeutische Zielstrukturen. Untersuchungen dazu erfolgen in klassischen und 3D Zellkultursystemen sowie unter Verwendung von Tumorgewebsproben mittels biochemischer und molekularbiologischer Assays.

Pathologische Modulation intestinaler Grenzflächen

Für die physiologisch korrekte Funktion von Verdauungsvorgängen sowie der Interaktion von Microbiom und Wirtsorganismus ist die außergewöhnlich hohe funktionelle und strukturelle Flexibilität der Ober- bzw. Grenzflächen im Dünndarm entscheidend. Wichtige Variablen in der Konfiguration der intestinalen Grenzfläche sind die molekulare Organisation der Stammzellnische, die Differenzierung unterschiedlicher Zelllinien entlang der Schleimhautachse und der gezielte Zellverlust unter Wahrung der immunologischen Integrität. Zur Pathophysiologie zahlreicher, häufig altersassoziierter, intestinaler und auch extraintestinaler Krankheitsbilder tragen Störungen in der intestinalen Grenzfläche und in der Kommunikation zwischen Microbiom und Wirtsorganismus bei.

Die Forschungsschwerpunkte liegen hier bei der Charakterisierung des mitochondrialen Fettsäuremetabolismus, dem Wnt-Signalweg und von Notch. Diese verschiedenen Systeme tragen entscheidend zur strukturellen und funktionellen Konfiguration der intestinalen Grenzfläche bei und haben eine zentrale Bedeutung in der Pathogenese verschiedener chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), die glutensensitive Enteropathie sowie bei Neoplasien (Adenome und Karzinome, einschließlich Leber und Pankreas). Methodisch wird dabei ein breites Spektrum moderner molekularer Techniken und in situ Verfahren der Gen- und Proteinanalytik eingesetzt. Es wird mit Zellkultur, Geweben und funktionellen Modellen gearbeitet.

Geweberemodellierung und Umbau der extrazellulären Matrix

Proteinstrukturen des Interzellularraumes (extrazelluläre Matrix, ECM) bestimmen entscheidend die physikalischen Eigenschaften eines Gewebes und determinieren darüber hinaus funktionale Eigenschaften der eingebetteten Zellen (outside-in signaling). Physiologische und pathologische Gewebsumbauprozesse gehen mit einer Reorganisation der extrazellulären Matrix unter Bildung „embryonaler“ Proteinstrukturen einher (z.B. bei Wundheilung, Entzündung, Tumorwachstum- und Invasion). Die Definition dieser Umbauprozesse führt zu einem besseren Verständnis der Regulation von Zellphänotypmodulationen (z.B. Herausbildung einer invasiven Tumorzelle) und trägt zur Definition neuer diagnostischer Marker mit hohem prädiktiven Wert bei. Hauptschwerpunkte hierbei sind Untersuchungen zur Reorganisation der ECM im Rahmen von entzündlichen Erkrankungen und der Karzinomzell-Invasion mit besonderem Fokus auf die Definition der histologischen Verteilung und der diagnostischen sowie therapeutischen Bedeutung von onkofetalen Isoformen der Adhäsionsmoleküle Laminin, Fibronektin und Tenascin-C. Ein weiteres Thema stellt die Interaktion von Tumorzellen mit Myofibroblasten / Karzinom-assoziierten Fibroblasten (CAF´s) in der Tumorinvasionsfront und die Bedeutung für die onkofetale Matrixreorganisation, Tumorzellphänotyptransition, Invasionsmodus, Progression und Therapieresistenz dar.

Plattform Multiplex-Immunofluoreszenz-Markierung / Spatial Biology

Methodisch flankiert werden diese Themenschwerpunkte durch die Entwicklung von Mutiplex-Immunofluoreszenzmarkierungen (mIF) für die nachfolgende Durchführung von multispektralen whole slide image Scans und entsprechender bildanalytischer Auswertung. Die gerätetechnische Infrastruktur umfasst hier den Multispektral-Scanner Vectra®PolarisTM und assoziierte Bildanalyse-Software (Akoya Bioscience) sowie zur automatisierten Durchführung von mIF den Färbeautomaten BOND RX (Leica) (siehe ThIMEDOP Geräte). Die Etablierung projektspezifischer Antikörperpanels gestattet in der Folge die Definition der räumlichen Verteilung verschiedener Zellphänotypen in einem pathohistologischen Präparat und damit Aussagen zur funktionellen Interaktion (spatial phenotyping / spatial biology).